内分泌治疗是降低激素受体阳性乳腺癌复发风险非常重要的措施！然而，它的治疗周期也很长，早期患者需要持续进行5到10年，要是晚期，更得一直用药，直到疾病出现进一步进展。
但是，大约20%-40%的患者在内分泌治疗过程中会因为癌细胞产生耐药性，出现复发或者转移的情况！也就是耐药。
耐药，就好比癌细胞给自己“升级了装备”，使得原本能够紧紧“锁住”雌激素受体的药物，没办法再发挥作用。
01.内分泌治疗的“武器”有哪些？芳香化酶抑制剂
芳香化酶抑制剂的作用原理是抑制芳香化酶的活性，这样就能减少身体内雌激素的合成。
要知道，雌激素会刺激肿瘤细胞生长，而通过降低雌激素水平，就能达到抑制肿瘤生长的目的。在绝经后的患者中，这类药物应用得相当广泛。像阿那曲唑、来曲唑等，都属于这类药物的代表。
促性腺激素释放激素类似物（GnRH类似物）
促性腺激素释放激素类似物在人体内扮演着激素分泌的“指挥家”角色，它能有效抑制垂体分泌促性腺激素，减少卵巢雌激素的分泌，降低体内雌激素水平，抑制肿瘤细胞。
对于绝经前激素受体阳性的患者，这类药物特别重要。例如亮丙瑞林、戈舍瑞林等，经常被用于绝经前患者的卵巢功能抑制治疗。
选择性雌激素受体调节剂（SERM）
选择性雌激素受体调节剂就像一把 “智能锁”，对雌激素受体有着 “双向调节” 的奇妙作用。
在乳腺癌组织里，受体调节剂能够和雌激素受体相结合，抢占原本雌激素的位置，这样就阻断了雌激素对肿瘤细胞的刺激。而在其他组织中，可能会起到不同的调节作用。
他莫昔芬是这类药物的典型代表，曾经在乳腺癌内分泌治疗领域，它可是 “主力军”，适用于早期患者的辅助治疗。
孕激素类
孕激素类药物能够拮抗雌激素对乳腺癌细胞的影响，抑制其生长。不过，它对孕激素受体阳性的治疗效果会更为显著。甲羟孕酮就是这类药物的代表之一。
在一些特定情形下，比如绝经前患者的辅助治疗，或者复发转移乳腺癌的治疗过程中，孕激素类药物会发挥一定的作用。
选择性雌激素受体下调剂（SERD）
选择性雌激素受体下调剂的作用机制很独特，它不仅能和雌激素受体结合，还可以把雌激素受体降解掉，这就使得癌细胞没办法再利用雌激素受体，肿瘤生长也就受到了抑制。
氟维司群是激素受体下调剂的代表，凭借对雌激素受体的下调作用，在应对内分泌治疗耐药时，展现出了一定的优势。
02.癌细胞“耍花招”的4种方式癌细胞的“基因改造”
癌细胞就像狡猾的敌人，会通过改变自己的基因来实现耐药。其中，ESR1基因突变是导致耐药的“头号元凶”。
原本，癌细胞的生长依赖于雌激素与雌激素受体结合来激活生长信号，而ESR1基因突变后，雌激素受体就仿佛安装了“独立引擎”，自行激活癌细胞生长，让药物的效果大打折扣。
除了ESR1基因突变，还存在其他一些常见的基因突变，例如约50%的患者会出现PIK3CA基因突变。
正常情况下，药物通过阻断特定的信号通路来抑制癌细胞生长，但PIK3CA基因突变后，癌细胞激活“备用生长通道”，使药物无法有效发挥作用。
癌细胞的“备用电源”
即便药物成功阻断了雌激素信号，癌细胞也不会“坐以待毙”。它们会启动“备用电源”——异常激活其他信号通路，其中最典型的就是PI3K/AKT/mTOR通路。
另外，细胞周期的调控就像交通需要交通信号灯来指挥一样，癌细胞的生长也依赖于“调控开关”，如CDK4/6。一旦这些“调控开关”失灵，癌细胞就会逃避药物的治疗作用。
癌细胞的“伪装术”
癌细胞还有一个非常“高明”的手段，那就是表观遗传修饰。这种方式不像基因突变那样直接改变基因序列，而是通过改变基因的表达方式来实现。
就好比一个调皮的孩子，并没有改变自己的外貌，但却伪装成各种样子，让药物认不出它来。癌细胞通过这种“伪装术”，使得药物变得无效。
身体“处理药物能力下降”
我们的身体就像一个“药物处理工厂”，肝脏和肾脏负责将体内的药物进行代谢。然而，当药物代谢异常时，也就是这个“工厂”的工作效率突然变高，把药物的代谢速度加快，导致药物在体内的停留时间太短，血药浓度不足。
这样一来，药物就无法在癌细胞周围发挥足够的药效，就像“敌军”还没到达战场，就被自己的防御系统早早清除掉了，从而使癌细胞对药物产生了耐药性。
03.如何判断是否耐药？身体的“警报”
比如，如果原来的症状加重了，比如乳房肿块原本很小，现在逐渐变大，或者原本只有轻微的疼痛，现在疼痛变得越来越剧烈，又或者乳头溢液的颜色发生了改变，从正常的乳白色变成血性或黄色，这些都可能是身体在提醒我们，治疗可能没有那么有效了。
除了原有症状加重，新症状的出现更要引起重视！比如骨痛，咳嗽、咯血，头痛、呕吐，新出现的症状，往往是耐药后癌细胞扩散转移的表现，需要及时进一步检查。
我们的“侦察兵”
检查，就像我们了解病情的“侦察兵”，也可以帮助我们判断是否耐药？
首先来看影像学检查，比如乳腺超声或MRI，如果发现有原病灶增大，或者出现了新的病灶，这很可能就是耐药的一个信号。
而骨扫描或CT检查则可以帮助我们发现身体其他部位有没有发生转移，比如骨骼、肝脏等，一旦发现这些部位有异常，也需要警惕耐药的可能。
另外，肿瘤标志物，像CA15-3、CEA等，如果它们持续升高，往往提示肿瘤细胞可能在活跃，病情可能出现了进展。
不过，标志物升高并不是绝对的，还需要结合其他检查结果一起综合判断。
耐药的“分水岭”
复发或进展往往和时间有一定关系，这也成为了我们判断是否耐药的一个重要依据，耐药分为两种情况，原发性耐药和继发性耐药。
➡️如果在辅助治疗2年内就出现了复发，或者晚期患者在治疗6个月内病情就出现了进展，这种情况通常被认为是原发性耐药，说明癌细胞一开始就对治疗不敏感。
➡️而继发性耐药则发生在辅助治疗停药1年内复发，或者是晚期患者在治疗≥6个月后进展。
04.耐药，我们有哪些应对策略？“换把钥匙”
药物产生耐药性后，换药是一种常见的应对方法。比如从原本使用的他莫昔芬换成氟维司群。
氟维司群是一种更强效的雌激素受体下调剂，它能够更精准地打击癌细胞，让癌细胞失去继续生长的“有利条件”。
多支“队伍”协同作战
除了换药，联合靶向药也是应对耐药的重要手段。其中，CDK4/6抑制剂（如哌柏西利）联合内分泌治疗是一种常用的方法。
CDK4/6抑制剂能够针对性地阻断癌细胞生长的一些关键环节，和内分泌药物一起，双管齐下，抑制癌细胞生长。
还有AKT抑制剂（如卡匹色替），针对的是PI3K通路异常激活导致的耐药情况。
参与临床试验
对于耐药患者来说，参与临床试验也是一个值得考虑的选项。新型药物，如AKT抑制剂、表观遗传调节剂等，虽然还未广泛应用，但可能为耐药患者提供新的治疗方向。
05.结语
在乳腺癌的治疗过程中，耐药问题常常让我们忧心忡忡。实际上，耐药是癌症治疗领域普遍面临的一项挑战，担心无益，也无用！我们应该看到医学一直在持续进步！
如今，不断涌现的新药物和更具针对性的治疗方案为突破耐药难题带来了希望，同时也为患者提供了更多的治疗选项。
总之，耐药≠终点！积极应对，希望就在，不可轻言放弃，生命因坚持而精彩！
参考文献：
中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2025）
