术后辅助靶向治疗一路破浪前行

对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段。然而，接受肿瘤完全切除术后，患者仍存在肿瘤复发转移的危险。因此，需要在术后进行辅助治疗[1]。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC的重要驱动基因之一。有研究显示，亚裔早中期肺腺癌患者的EGFR突变阳性率与晚期患者相似，均为50%左右[1]。如何选择适宜的辅助治疗策略，以实现“精准治疗”的理念成为了大家高度关注的问题。ADAURA研究为表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）辅助治疗奠定了坚实的循证基础，“医学界”邀请天津医科大学肿瘤医院王长利教授点评ADAURA研究对于临床的意义。

在精准靶向治疗时代，辅助化疗获益有限

一直以来，辅助化疗是可手术肺癌患者常用的术后辅助治疗方案。然而，辅助化疗的临床获益有限，仅能将患者的5年生存率提高约5%[2]。一项研究表明，对于EGFR敏感突变的I期高风险肺腺癌患者，术后辅助化疗与无辅助化疗的无病生存期（DFS）或总生存期（OS）没有显著差异[3]。另一项回顾性研究表明，对于EGFR突变阳性II-III期肺腺癌患者，术后辅助化疗的累积复发率与无辅助化疗相比，无明显差异[4]。

IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者迎来OS新曙光

靶向治疗的崛起，尤其是EVAN研究和ADAURA研究的结果陆续公布，使早中期EGFR突变阳性NSCLC患者逐渐可以更早从术后辅助靶向治疗中获益。EVAN研究[5]是第一个比较厄洛替尼与化疗作为IIIA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗疗效与安全性的多中心随机II期研究，在2021 ASCO公布了最终的生存数据结果：与NP化疗方案相比，术后辅助厄洛替尼组显著改善了IIIA期EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的OS（总生存）和5年治愈率，两组的中位OS为84.2 和61.1个月，5年OS率分别为84.8%和51.1%。ADAURA研究于2021年成为在中国首个获批用于早期IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的靶向药。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ADAURA研究的OS结果在全体大会专场进行了报告。此次ADAURA研究的OS数据，提示奥希替尼能在更早期为患者带来获益，提高早中期肺癌患者治愈率，改善预后。

ADAURA研究是一项全球、多中心、III期临床试验，旨在探索奥希替尼作为辅助治疗用于IB-IIIA期EGFR经典突变、完全切除术后NSCLC患者的疗效和安全性。值得注意的是，ADAURA研究遵循现有临床实践，在完全切除术后允许患者接受或不接受辅助化疗，之后再随机分组。既往研究结果显示，对于IB-IIIA期NSCLC患者，奥希替尼和对照组的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月（HR=0.27）[6]。

2023年ASCO大会公布了最新结果[7]：

针对II期/IIIA期NSCLC患者，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为85%和73%（HR=0.49，P=0.0004）；针对全体人群（Ib期，II期，IIIA期），奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49，P＜0.0001）。

亚组分析显示，不论疾病分期、不论是否接受辅助化疗、不论是19号外显子缺失还是L858R突变的患者，都可以从奥希替尼辅助治疗中获益。

在至第一次后续治疗或死亡时间方面，奥希替尼组的中位时间未达到，在第5年时，超过70%患者尚未死亡或未开始第一次后续治疗；安慰剂组中位时间为34.7个月。

在后续治疗方面，两组中最常见的后续抗肿瘤治疗均为EGFR-TKI，其中最常用的为奥希替尼。与奥希替尼组相比，安慰剂组患者接受EGFR-TKI的比例更高。安慰剂组（n=343）有184名（54%）患者接受后续抗肿瘤治疗，其中162名患者接受了EGFR-TKI治疗，79名患者接受奥希替尼治疗。

ADAURA研究的OS获益意义重大，改写早中期肺癌术后辅助治疗临床实践

OS既往是肿瘤领域临床研究中最重要的疗效终点，也是评估治疗药物获益的“金标准”。ADAURA研究最新结果证实，奥希替尼辅助治疗组在II-IIIA期和IB-IIIA期人群的中位OS均有统计学差异。随着ADAURA研究的OS分析结果的公布，进一步确证奥希替尼可显著改善患者长期生存的临床价值，将为早中期肺癌术后辅助治疗临床实践提供强有力的循证医学证据。2021年第1版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[8]首次将奥希替尼作为IB-IIIA期EGFR突变患者术后辅助治疗的推荐，相信随着ADAURA研究OS分析结果的正式公布，国内外肺癌治疗领域的权威临床指南也将进一步更新奥希替尼辅助治疗的推荐级别。

专家点评

此前，在肺癌术后靶向治疗领域所开展的多个临床研究，只得到DFS获益，而OS没有获益。近年来，EVAN研究与ADAURA研究相继公布了OS阳性结果，打破了这一窘境。EVAN研究[5]入组均为IIIA期的患者，是一个高选择人群的II期临床研究，给临床带来很大启示：术后靶向辅助治疗对于有EGFR敏感突变的可切除IIIA期局部晚期肺癌患者可以是优选方案，同时也寄希望于ADAURA研究能从更广泛的分期人群和更高的证据等级上得到进一步证明。在今年的ASCO上，ADAURA研究公布了最终的OS阳性结果，成为首个公布IB-IIIA期NSCLC患者OS阳性数据的EGFR-TKI辅助治疗的Ⅲ期研究。其最新的OS结果更使得“术后辅助治疗DFS获益能否转化为OS获益？”这一争议已久的问题得到彻底解答。随着奥希替尼辅助治疗的DFS和OS的双重获益得到确证，定将惠及更多早期NSCLC患者，延长生存、改善预后。

同时，我们也十分期待奥希替尼治疗ⅠA2至ⅠA3期患者的ADAURA2研究结果公布。以及在新辅助治疗领域，奥希替尼能够在NeoADAURA研究中为临床带来更多的惊喜，进一步夯实奥希替尼在肺癌“全线治疗”中的重要地位。目前，奥希替尼已经在国内获批三项适应症，并且在多个适应症成功进入国家医保。此次依托ADAURA研究的OS结果公布，期待奥希替尼术后辅助适应症能够尽快进入医保，令更多患者获益。

王长利 教授

天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科

主任医师，教授，博士生导师

天津医科大学肿瘤医院外科教研室主任

天津市肺癌诊治中心主任

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员

[1] 中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国胸部肿瘤研究协作组.Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)[J].中华医学杂志.2021;101(16):1132-1142.

[2] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552-3559.

[3] WCLC 2021. ABSTRACT MA08.03.

[4] WCLC 2022. ABSTRACT EP02.01-017.

[5] Yue D, Xu S, Wang Q, Li X, et al. Updated Overall Survival and Exploratory Analysis From Randomized, Phase II EVAN Study of Erlotinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin Adjuvant Therapy in Stage IIIA Epidermal Growth Factor Receptor+ Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Aug 26:JCO2200428.

[6] Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.

[7] Wu Y L, et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR‑mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2023, LBA3.

[8] NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌-2021. v1版

本文分期均采用AJCC第7版分期标准