1、吡格列酮:
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种非酒精引起的以肝实质细胞脂肪贮积和改变为主要临床特征的综合征,目前认为NAFLD的发病与胰岛素抵抗和遗传易感具有较高的相关性,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、肝炎及、肝硬化和肝癌。

脂肪肝是肝脏脂肪代谢异常的一种疾病,我国脂肪肝患者中NAFLD占72.8%,酒精性脂肪肝仅占7.2%。有关NAFLD的发病机制,被广泛接受的是“二次打击”学说。第一次打击是以胰岛素抵抗为中心,大量脂肪分解造成了脂毒性环境,作为代偿,肝脏摄取游离脂肪酸增加,并引起脂肪在肝脏沉积,引起单纯的肝脂肪变性;第二次打击是持续的胰岛素抵抗引起血糖升高,肝脏脂质沉积加重,脂质毒性代谢产物增加,活化炎症通路,引起慢性氧化应激线粒体损害,进而细胞凋亡坏死,非酒精性脂肪性肝炎出现。第二次打击促进肝纤维化和肝硬化的发生、发展,而胰岛素抵抗贯穿于“二次打击”的始终,可以认为NAFLD是胰岛素抵抗在肝脏的一个表现。
吡格列酮属于一种过氧化物酶增殖体的受体激动剂,可以调节患者的机体内与胰岛素效应有关的多种基因转录水平,进而对葡萄糖的产生、转运、利用和对脂肪的代谢过程进行调节。能够很好的调节NAFLD患者的脂质紊乱现象,有效改善患者的肝脏脂肪病变及炎症因子分泌量。其药物作用机制主要是吡格列酮首先将患者体内的PPARγ进行激活,促进白色脂肪细胞分化,通过增加小脂肪细胞的数目而降低大脂肪细胞的数目和比例。而由于小脂肪细胞对胰岛素的敏感性极高,发生胰岛素抵抗几率低,可以促进患者机体对葡萄糖的吸收,降低肝脏中的储备。且与同属于过氧化物酶增殖体的受体激动剂的主流运用药物罗格列酮不同,其不良反应较少,且无导致心脑血管疾病风险。总之,吡格列酮通过改善靶组织对胰岛素的敏感性、胰岛素抵抗,调节血脂,减轻肝损害,达到治疗脂肪肝的目的。

2、硫普罗宁:
本药是一种甘氨酸衍生物,其结构中的游离巯基可活化超氧化物歧化酶,从而有效清除自由基,保护肝细胞膜, 并提高肝细胞的自身修复和再生能力。此外,该功能团还能够降低肝细胞线粒体中ATP酶的活性,改善肝细胞的结构和功能。
临床研究证实,硫普罗宁治疗重度NAFLD,一方面可降低瘦素、IL-6、IL-8等在NAFLD发病机制中起重要作用的细胞因子的水平,另一方面又可以改善内毒素血症,是治疗NAFLD的安全、有效的药物。硫普罗宁具有保肝降酶的作用,其本身对NAFLD疗效确切,能够与自由基可逆性结合为二硫化合物,成为自由基的有效清除剂。同时,还能够抑制肝细胞线粒体过氧化脂质体的形成,保护线粒体某些特异性的巯基功能,进而增加线粒体膜上的多种小分子多肽,恢复并维持线粒体谷肽的含量,降低肝细胞的衰老和凋亡,促进肝细胞的修复和再生,防止甘油三酯(TG)在体内的积聚,改善肝脏的代谢,最终达到治疗肝病的目的。还有研究证实,硫普罗宁能够激活和提高超氧化物歧化酶 (SOD) 水平,以增强其清除氧自由基的作用,进一步减少肝脏细胞的氧化损伤。

3、盐酸二甲双胍:
近年来发现胰岛素抵抗(IR)在NAFLD的形成过程中起重要作用,IR是NAFLD的一个重要特征,IR时,胰岛素抑制脂肪组织分解作用减弱, 导致脂肪分解增加, 释放游离脂肪酸 (FFA) 增多,致使循环中FFA增加,增多的FFA又可通过抑制胰岛素的信号转导并减少胰岛素的清除,而加重胰岛素抵抗,产生高胰岛素血症,形成恶性循环。而且IR时脂肪酸从内脏组织动员远远多于皮下脂肪,FFA可直接由门静脉排至肝脏,引起肝细胞内堆积过多的FFA。另一方面,高胰岛素血症能增加糖降解而增加脂肪酸的合成,又可减少APO-100合成,这些代谢改变均可导致脂类物质合成增多,在肝脏蓄积引起脂肪肝。与此同时, FFA具有肝细胞毒性,其可以影响肝细胞的线粒体,引起线粒体肿胀和通透性增加,最后引起肝细胞变性坏死以及炎症浸润甚至肝细胞凋亡。而且FFA中的不饱和脂肪酸还可通过加强脂质过氧化反应损伤肝细胞。FFA可与某些细胞因子如TNF-α等相互作用,导致生物膜损伤,从而诱发脂肪性肝炎。
盐酸二甲双胍是治疗糖尿病的双胍类降糖药,目前,二甲双胍已被认为是胰岛素增敏剂之一,它主要是通过对肝脏、骨骼肌的作用改善IR,并且二甲双胍最大的作用部位是在肝脏,通过提高胰岛素受体IR酪氨酸激酶活性,减少肝糖产生,提高脂联素水平,显著增加胰岛素敏感性,改善脂肪肝的病理状态。另外,国内陈世清等亦经研究表明,二甲双胍可以明显降低腹部内脏脂肪和肝脏的TG、FFA、TNF-α等。本药治疗脂肪肝,可增加胰岛素敏感性,从而明显降低血糖,减轻体重,改善脂代谢。

4、水飞蓟宾胶囊:
脂肪肝是由多种原因引起的肝脏脂肪代谢异常,缺乏科学、合理的膳食意识和良好的生活习惯及精神高度紧张等是目前脂肪肝发病率不断升高的主要原因。研究证实,肝内脂肪含量超过肝脏重量的5%即可引起不同的肝细胞功能障碍,治疗不及时可发展成脂肪性肝炎,甚至肝硬化。水飞蓟宾胶囊主要成分是水飞蓟宾和磷脂酰胆碱,其中水飞蓟宾是从植物水飞蓟种子中提取出来的黄酮化合物,具有抗氧自由基、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜等作用;水飞蓟宾与磷脂酰胆碱结合后,水飞蓟宾的体内吸收与生物利用度显著提高,药理效应进一步提高。本药治疗脂肪肝,可能机制为本药可稳定感染细胞膜、保护肝细胞酶系统,清除肝细胞内的活性氧自由基,提高肝脏的解毒功能;还可调节肝脏脂肪代谢阻止或减轻脂肪在肝脏内的沉积和浸润。