编者按：在2025大湾区肝病国际论坛暨消除病毒性肝炎大会上，南方医科大学南方医院彭劼教授以《HIV合并HBV、HCV感染的管理》为题，系统梳理了HIV合并HBV、HCV感染的管理策略，为HIV/HBV、HIV/HCV合并感染及三重感染的临床管理与公共卫生实践提供了重要参考。

HIV与HBV、HCV具有相似的传播途径，包括血液传播、母婴传播和性传播，这使得三种病毒合并感染在全球范围内较为常见。数据显示，全球HIV感染者中约8.4%合并HBV感染，6.2%合并HCV感染。在中国，2014年的调研结果显示，HIV合并HBV感染的患病率为8.7%，合并HCV感染率达18.2%，三重感染（HIV/HBV/HCV）患病率为3.3%。

合并感染HIV、HBV和HCV不会对抗逆转录病毒治疗（ART）的病毒学应答或免疫学应答产生显著影响。然而，在ART期间，三重感染患者出现HIV病毒学失败及全因死亡的比例更高，三重感染对病毒学和免疫学应答和免疫功能重建仍需继续研究。尽管ART的推广使得机会性感染和病死率逐步下降，患者的长期预后及寿命得到明显改善，但患者肝纤维化进展更快，以肝硬化并发症、肝细胞癌（HCC）、肝病相关死亡为代表的终末期肝病风险更高。

2030年终结HIV与消除病毒性肝炎是全球公共卫生的共同愿景。联合国艾滋病规划署（UNAIDS）提出“2030年终结艾滋病流行”目标，各国承诺2030年前实现“三个95%”目标，即95%的艾滋病病毒感染者能得到确诊，95%的确诊者能获得抗逆转录病毒治疗，以及95%的接受治疗者体内HIV病毒受到抑制。世界卫生组织（WHO）发布了《2016—2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略》，提出了“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，即病毒性肝炎新发感染率减少90%、死亡率降低65%、诊断率达到90%和治疗率达到80%。

01

筛查与评估

国际指南推荐在HIV感染者中筛查HBV。2021年WHO HIV/AIDS指南明确，HIV诊断时和启动ART前，需进行HBV血清学检测；当普通人群的HBsAg血清流行率≥2%或≥5%时，推荐所有成人、青少年和孕妇定期接受HBsAg血清学检测。

2023年DHHS指南明确，推荐在以下时间点对HIV感染者进行HBV血清学检测（HBsAg、抗-HBs和抗-HBc）：（1）感染者进入HIV照护体系前；（2）对HBV没有免疫力的感染者启动或换用不含TDF或TAF的方案时。

2023年EACS指南明确，HIV诊断或启动ART前均须筛查HBV，若感染者持续存在感染风险，需每年进行筛查。

我国指南推荐强化疫苗接种。2021年中国艾滋病诊疗指南明确，应注意对HIV感染者进行疫苗接种指导：（1）HBsAg阴性且抗-HBs阴性的感染者，无论抗HBc情况，需尽早接种乙肝疫苗；（2）仍建议CD4细胞计数＜200个/μL的人群接种乙肝疫苗（及时接种成功率低于HIV阴性人群和CD4细胞计数更高的感染者）。

HIV/HBV合并感染者发生HCC的风险更高，应及时筛查，尽早干预。指南建议有HCC风险的感染者每6个月进行肝脏超声联合甲胎蛋白（AFP）检测（表1）。

表1. 不同指南关于HIV/HBV合并感染者的HCC风险因素

（源自讲者幻灯）

02

治疗与监测

对于HIV/HBV合并感染者的HBV抗病毒治疗，其主要治疗目标是防止肝脏疾病进展，并降低HBV相关疾病的发病率和病死率。目前所有治疗策略的主要终点是长期抑制HBV DNA复制。此外，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎（CHB）患者，HBeAg消失（伴随或不伴随HBeAg血清学转换）是一个重要的治疗终点。大多数HBV DNA长期抑制的感染者可以实现丙氨酸转氨酶（ALT）复常。最为理想但较为罕见的终点是HBsAg消失（伴随或不伴随HBsAg血清学转换）。目前最佳治疗时长尚无明确结论，专家建议应考虑终身治疗。

各指南建议，ART方案需包含两种具有抗HIV/HBV双重活性的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），如替诺福韦艾拉酚胺（TAF）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）联合恩曲他滨（FTC）或拉米夫定（3TC）。避免使用仅含单一抗HBV药物的两药方案（如DTG+3TC），以降低耐药风险（表2）。

表2. 不同指南对ART的用药方案推荐和核苷类药物组合建议

（源自讲者幻灯）

根据2023年欧洲EACS指南建议，对于HIV/HBV合并感染者的监测，第一年，每3个月进行一次肝脏血液检测；每3-6个月进行一次HBV DNA检测；每≤12个月进行一次HBsAg检测，直至HBsAg消失。第二年，肝脏血液检测的频率降低至每6-12个月一次，每12个月检测一次HBV DNA。此外，合并肝硬化或CD4+T细胞计数低下的感染者，需密切关注免疫重建炎性综合征（IRIS）及肝功能失代偿风险。

HIV/HBV合并感染者为HCC高风险人群，2018年AASLD HBV指南建议每6个月进行一次肝脏超声检查。在治疗与监测方面，患者需持续接受抗HBV药物治疗，并密切监控HBV DNA水平和可能出现的不良事件。

03

临床研究支持

ALLIANCE研究（4458研究）是一项Ⅲ期多中心、随机双盲、阳性对照研究，旨在评估B/F/TAF用于HIV与HBV合并感染初治患者的疗效和安全性。该研究共纳入243例初治HIV/HBV合并感染者，其中中国大陆队列包括10家中心和56例感染者。受试者以1:1的比例随机分配到B/F/TAF组或DTG+F/TDF组（图1）。

图1. ALLIANCE研究的研究设计

（源自讲者幻灯）

数据显示，B/F/TAF组和DTG+F/TDF组结果相似，96周的HIV病毒学抑制率分别为87%和88%，HBV病毒学抑制率分别为75%和70%（图2）。

图2. 96周时B/F/TAF组和DTG+F/TDF组的病毒学结局

（源自讲者幻灯）

96周随访期间，B/F/TAF组的ALT复常率始终高于DTG+F/TDF组，提示B/F/TAF组的肝脏疾病进展可能更为缓慢（图3）。

图3. 96周时B/F/TAF组和DTG+F/TDF组的复常率

（源自讲者幻灯）

随访至96周时，B/F/TAF组的HBeAg消失率显著高于DTG+F/TDF组（38%vs. 20%），B/F/TAF组的HBeAg血清学转换率也显著高于DTG+F/TDF组（32%vs. 15%）（图4）。

图4. 随访期间B/F/TAF组和DTG+F/TDF组的HBeAg血清学结局

（源自讲者幻灯）

随访至96周时，B/F/TAF组的HBsAg消失率达到23%，高于DTG+F/TDF组的14%，B/F/TAF组的HBsAg血清学转换率达9%，略高于DTG+F/TDF组的7%。但可以明显看出，在所有时间点，B/F/TAF组的HBsAg消失率和血清学转换率在数值上明显高于DTG+F/TDF组（图5）。

图5. 随访期间B/F/TAF组和DTG+F/TDF组的HBsAg血清学结局

（源自讲者幻灯）

耐药性方面，48周内未检出HBV对TAF或TDF耐药，96周时B/F/TAF组没有出现治疗中耐药。安全性方面，两组均具有较高的安全性，大多数不良事件（AEs）为1-2级，药物相关AEs的发生率相近，体重变化相似（表3）。

表3. B/F/TAF组和DTG+F/TDF组的AEs和试验结果异常结果

（源自讲者幻灯）

李太生教授团队结合了ALLIANCE研究结果，探讨了HIV/HBV合并感染者治疗后高HBsAg阴转率的可能原因。研究表明，TAF在靶细胞浓度较高，能更快地抑制HBV病毒复制。此外，免疫系统重建促进了HBsAg的清除，同时患者大多处于免疫耐受期。这些因素共同作用，导致了B/F/TAF组较高的HBsAg转阴率。

04

特殊注意事项

HIV/HBV合并感染者肝损害风险高，尤其是肝功能已受损的感染者，制定ART方案时需将ARV的肝脏安全性纳入考量，避免使用肝毒性药物，如奈韦拉平、洛匹那韦/利托那韦（表4）。

表4. 伴有肝损伤的HIV/HBV合并感染者的药物剂量考量

（源自讲者幻灯）

一项由广西耐药研究纳入了203例未接受HBV治疗的HIV/HBV合并感染者，以观察他们使用含3TC一种抗HBV活性的ART方案的情况。研究数据显示，经治患者的HBV 3TC耐药突变流行率高达76.5%，显著高初次治疗患者的1.4%。HBV 3TC耐药的HIV经治患者中有84.6%的患者有使用仅含3TC一种抗HBV活性药物方案一年以上的治疗史。

多变量分析显示，ART经治患者的HBV 3TC耐药风险是初治患者的195.8倍（95%CI：14.1-2 711，P＜0.001）。这表明，仅含3TC一种抗HBV活性的ART方案诱发HBV耐药的风险较高。

根据2021年中国艾滋病诊疗指南的建议，HIV/HBV合并感染者应同时治疗两种病毒感染，包括两种抗HBV活性的药物，ART方案核苷类药物选择推荐（TDF或TAF）+（3TC或FTC）。同时，为了避免诱导HIV对核苷类药物耐药的产生，不建议选择仅含1种对HBV有活性的核苷类药物（TDF、3TC、ETV、LdT、ADV）方案治疗HBV。

HBV再激活可导致HBV DNA和ALT升高、严重肝损伤、肝功能失代偿甚至死亡，因此应关注HIV/HBV合并感染者的HBV再激活风险。

2023年EACS指南指出，在接受免疫抑制治疗或导致HBV再激活的情况下，特别是HBsAg阴性/抗-HBc阳性的HIV/HBV合并感染者，需接受TAF或TDF治疗以预防HBV再激活和（或）进行密切监测。

根据2018年AASLD HBV指南，停用具有抗HBV活性的ART可能导致HBV再激活，特别是在HBeAg阳性的感染者中尤为明显。因此，在转换ART时，除非换用其他具有抗HBV活性的ART，否则不应停用具有抗HBV活性的ART。

01

筛查与评估

指南和手册均建议，所有HIV感染者在诊断或开始治疗时均应筛查HCV感染（抗-HCV和HCV RNA）。根据《中国国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册（2016版）》以及2022年DHHS指南和2022年EACS指南，如果抗-HCV检测结果呈阳性，应进行HCV RNA检测。如果预计使用泛基因DAA方案，则不需要进行基因型检测。2016年版手册对于ART期间，没有进行HCV常规筛查的建议。2022年DHHS指南对于HCV感染高风险者，建议应每年进行筛查，并在怀疑发生HCV感染时进行筛查。2022年EACS指南建议ART期间每年进行筛查，并且有高风险行为的患者应每3-6个月筛查一次。在如果疑似有急性HCV感染但HCV抗体检测为阴性，则进行HCV RNA检测。

所有指南均建议所有HIV/HCV合并感染者应进行肝脏病变情况评估，包括肝纤维化/肝硬化，有条件者还应进行HCC筛查。2022年DHHS指南建议所有HIV/HCV合并感染者都应该进行HCV治疗评估，包括肝纤维化阶段，以指导治疗的持续时间以及预测HCC和肝脏相关并发症的风险；肝硬化患者应根据Child-Turcotte-Pugh分级系统评估肝脏失代偿情况。2019年中国丙肝防治指南指出，已有较多的研究报道瞬时弹性成像（TE）和血清学标志物用于诊断HCV和HIV/HCV合并感染者的肝纤维化/肝硬化，可以帮助筛选出需优先治疗的患者。在治疗前，可进行肝活检或无创检查以评估肝脏病变的严重情况。2022年EACS指南建议，所有伴肝硬化的HIV/HCV合并感染者（即使HCV感染已被治愈），在当地有HCC治疗资源的情况下，均需要进行HCC筛查。

02

治疗与监测

对于ART和抗HCV治疗的启动顺序，2021年中国艾滋病诊疗指南明确，CD4+T细胞计数＜200个/μL者推荐先启动ART，待免疫功能恢复后再开始抗HCV治疗；HIV/HBV/HCV三重感染者必须在包含抗HBV活性药物的ART方案治疗稳定后再开始抗HCV的DAAs治疗。2021年WHO发布的《关于HIV预防、检测、治疗、服务提供和监测的综合指南：公共卫生方法的建议》明确，CD4+T细胞计数＜200个/μL者建议先接受ART达到HIV临床稳定，再启动抗HCV治疗。其他指南对于ART和抗HCV治疗的启动顺序未做明确推荐。

2021年中国艾滋病诊疗指南、2022年DHHS指南、2022年EACS指南和2022年IAS-USA指南建议HIV/HCV合并感染者的ART方案可参考HIV单一感染者，ART宜选用肝脏毒性较小的药物，有条件者可考虑首选含有整合酶抑制剂（INSTI）或融合抑制剂（FI）方案（表5）。

表5. 各国指南对HIV/HCV合并感染者一线ART方案的治疗推荐

（源自讲者幻灯）

2021年中国艾滋病诊疗指南、2022年DHHS指南建议HIV/HCV合并感染者应用DAAs治疗前应常规进行HBV标志物筛查；三重感染者使用的ART方案必须有抗HBV活性，推荐使用TAF（TDF）/FTC（3TC）为骨干的ART方案；HBV/HCV合并感染者在DAA治疗过程中有HBV再激活风险，三重感染者必须在必须在包含抗HBV活性药物的ART方案治疗稳定后再开始抗HCV的DAAs治疗。

泛基因型DAA方案（如索磷布韦/维帕他韦，SOF/VEL）适用于各基因型的非肝硬化、代偿期肝硬化患者，且HIV/HCV合并感染者适用的HCV治疗与HCV单一感染者相同，疗效和耐受性均相似。非肝硬化患者疗程在8-12周不等，代偿期肝硬化患者疗程在12-16周不等（表6）。

表6. 各指南对泛基因型DAA方案治疗HIV/HCV合并感染者的治疗推荐

（源自讲者幻灯）

03

临床研究支持

DAA方案在HIV/HCV合并感染者中的疗效显著。2018年的一项纳入了10项真实世界研究的文献综述显示，该综述。研究结果表明，HIV/HCV合并感染者在接受DAA治疗后，总体持续病毒学应答12周（SVR12）达到90%以上。此外，CD4+T淋巴细胞的计数高低对DAA治疗的SVR12无显著影响。

ASTRAL-5是一项多中心、开放标签、单臂Ⅲ期研究，旨在评估SOF/VEL治疗106例HIV/HCV合并感染者的疗效和安全性。受试者接受了12周的SOF/VEL治疗。研究结果显示，不同HCV基因型（GT1a、GT1b、GT2、GT3、GT4）以及不同治疗情况（初治、经治）和无肝硬化、肝硬化患者均显示出高治愈率，SVR12比例高。同时，ART方案的使用情况也显示，大多数患者采用了PI/b（47%）、INSTI（34%）和NNRTI（12%）类药物。研究期间，大多数不良事件程度轻微（1级和2级），患者肾功能未受明显影响，且无患者存在确诊的HIV病毒学反弹（图6）。这表明SOF/VEL治疗HIV/HCV合并感染者疗效高、安全性佳。

图6. SOF/VEL治疗HIV/HCV合并感染者的疗效和安全性及用药情况

（源自讲者幻灯）

真实世界数据显示，HIV/HCV合并感染者使用SOF/VEL治疗方案疗效显著。根据全球范围内的数据分析，204例HIV/HCV合并感染者接受SOF/VEL治疗后，SVR达到了96%。重庆市九龙坡人民医院的一项研究也支持这一结论，13例HIV/HCV合并感染的静脉药瘾患者接受SOF/VEL联合或不联合利巴韦林（RBV）治疗后，SVR达到了100%。中国台湾多中心观察研究纳入了65例HIV/HCV合并感染者，他们在接受SOF/VEL±RBV治疗后，SVR达到了97%。新加坡单中心回顾性研究则显示，7例GT3型HIV/HCV合并感染者在接受SOF/VEL±RBV治疗后，SVR同样达到了100%。

一项中国前瞻性队列研究纳入了2019年7月至2021年5月间10例达到HIV病毒学抑制且HCV初治的HIV/HCV合并感染者。受试者原先接受ART治疗，随后转换为E/C/F/TAF，并在转换后的第4周启动SOF/VEL治疗。结果显示，使用F/TAF为基础的方案联合SOF/VEL在HCV初治、HIV经治的合并感染者中疗效良好，耐受性和全性佳（图7）。

图7. 患者基线特征、SVR12率和HIV病毒抑制率

（源自讲者幻灯）

根据指南建议，HIV/HCV合并感染者应持续进行监测（图8）。

图8. 各指南在启动ART后、启动抗HCV治疗后、抗HCV治疗结束后的监测建议

（源自讲者幻灯）

04

药物相互作用与监测

在治疗HIV/HCV合并感染者时，强烈建议仔细查看ART和DAA的药物间相互作用（DDI）。2021年中国艾滋病诊疗指南明确，应根据丙型肝炎治疗药物更换无药物相互作用的ART方案，可考虑短期更换INSTIs或Fis。2020年IAS-USA提到，基于INSTI的ART方案与推荐的抗HCV治疗方案之间无DDI，而不基于INSTI的ART方案可能需要临时或永久的方案转换。

为了协助药物相互作用的评估，可以访问利物浦大学的HEP药物相互作用查看工具（http://www.hep-druginteractions.org/），该工具提供了相关的禁忌证、需要进行监测或剂量调整的信息，以及无明确数据的药物相互作用指引。关注这些关键信息有助于优化治疗方案，确保患者的安全和疗效。

基于主要DAAs与ART药物间的相互作用评估，可知SOF/VEL作为泛基因型方案可简化HCV治疗，且与一线ART的复方单片制剂（STRs）之间无显著DDI（图9）。

图9. 主要DAAs与ART药物间的相互作用

（源自讲者幻灯）

根据2022年DHHS指南和2021年中国艾滋病诊疗指南的建议，对于HIV/HCV合并感染者，在调整药物治疗方案以规避DDI风险时，应采取特定步骤。部分药物如DAA及ART的药物半衰期较长，为充分避免相互作用风险，应在调整ART方案2周后再启动DAA治疗。同样，在DAA治疗结束后，应继续使用调整后的ART方案2周，之后再换回原方案。若因避免与DAA的DDI而需调整ART方案，应在调整方案后的2-8周内检测HIV RNA，以确认新方案的疗效。

DAA与非ART药物之间的DDI同样不容忽视。荷兰一项纳入了423例HIV/HCV合并感染者的观察性队列研究显示，在DAA与ART药物合并用药禁忌的情形中，DDI规避比例为98%（47/49）；对于DAA与ART药物存在潜在DDI的情况，规避比例为53%（78/147）；而在DAA与其他药物合并用药禁忌或潜在DDI的状况下，规避比例为20%（17/84）（图10）。

图10. 启动DAA前通过调整治疗方案规避DDI的情况

（源自讲者幻灯）

在流行病学方面，由于HIV与HBV、HCV传播途径相似，中国HIV感染者合并感染HBV及HCV的风险较高。

针对HIV/HBV合并感染，治疗方案需包含两种同时具有抗HIV/HBV活性的核苷类药物，如（TAF或TDF）+（3TC或FTC），且首选三联方案，避免使用DTG+3TC等两药方案。ALLIANCE研究96周结果显示，B/F/TAF抗HIV/HBV的有效性非劣于DTG+F/TDF，在肝功能恢复和HBV血清学结局指标上更具优势，且安全性良好。

就HIV/HCV合并感染而言，当前HIV感染者中HCV筛查率较低，指南建议在诊断或开始护理时即进行HCV筛查，并将肝脏病变情况纳入治疗前评估。ART方案选择上，指南推荐首选含INSTIs的方案；抗HCV方案则可选用泛基因型DAA方案SOF/VEL，其适用于各HCV基因型及各肝硬化程度的合并感染者。