戊型肝炎病毒（HEV）是一种单链RNA病毒，主要通过粪-口途径传播，全球每年约2 000万人感染。尽管多数感染者表现为自限性急性肝炎，但孕妇、器官移植患者及慢性肝病患者可能出现重症肝炎甚至肝衰竭。目前尚无针对HEV的特异性抗病毒药物，临床治疗主要依赖广谱抗病毒药物如利巴韦林和干扰素，但其疗效有限且存在耐药风险，亟需开发基于宿主靶点的新型治疗策略。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心调控因子，通过感知AMP/ATP或ADP/ATP变化激活，以维持细胞能量稳态。近年研究发现，AMPK在病毒感染中呈现双向调控特征：既可促进特定病毒的增殖，又能抑制其他病毒的复制过程。然而，AMPK在HEV感染中的作用机制尚未明确，其能否成为抗HEV治疗的潜在靶点仍不明确。

2025年3月13日，南方科技大学王艺瑾教授团队在Cellular and Molecular Life Sciences在线发表题为“AMPK activation by hepatitis E virus infection inhibits viral replication through attenuation of autophagosomes and promotion of innate immunity”的研究论文。

文章发表封图

研究团队基于多种HEV模型揭示了AMPK抑制HEV复制的关键作用。研究发现，HEV感染会引发宿主细胞线粒体损伤和ATP耗竭，进而激活AMPK（Thr172位点）。这种激活显著抑制病毒RNA和蛋白的合成。实验数据显示，使用AMPK激动剂AICAR处理HEV感染的肝细胞后，病毒基因组RNA水平在48小时内下降38.5%，且效果呈剂量依赖性；而抑制AMPK活性或敲除其亚基（PRKAA1/PRKAA2）则导致病毒复制增强1.37倍以上。

进一步机制研究表明，AMPK通过双重机制：抑制自噬小体积累与激活天然免疫反应，协同形成抗病毒防线。AMPK通过结合TBK1蛋白激活干扰素刺激基因（ISGs），且这一过程独立于传统的JAK-STAT1通路，凸显其独特的免疫调控路径。此外，AMPK的激活进一步抑制自噬小体积累（LC3-II和p62蛋白水平显著下调），而使用自噬诱导剂Rapamycin和自噬小体降解的抑制剂bafilomycin A1均可部分逆转AMPK的抗病毒效应。这种自噬-免疫的双重调控网络为理解宿主抗病毒机制提供了新视角。

在炎症调控方面，AMPK激活抑制HEV诱导的NLRP3炎症小体活化和IL-1β分泌。通过肝癌细胞与巨噬细胞共培养模型，AMPK激动剂处理可同时降低病毒载量和炎症因子水平，而与与现有抗炎药物（如地塞米松）联用可进一步改善炎症发生。为临床重症肝炎的治疗提供了潜在的可能。

研究机制图

该研究不仅首次系统阐明了AMPK在HEV感染中的双重角色，还为开发靶向AMPK的广谱抗病毒药物奠定了理论基础。这一发现为临床转化提供了重要方向，尤其是针对慢性或重症感染患者的个性化治疗。未来研究将聚焦AMPK激动剂在动物模型中的安全性与有效性验证，推动其向临床应用迈进。

王春玲博士后、刘小曼博士为该论著的共同第一作者。南方科技大学医学院王艺瑾副教授，南京医科大学附属医院吴健教授和荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心潘秋教授为本文的共同通讯作者，该项工作获得国家自然科学基金、深圳市自然科学基金及广东省重点领域研发计划等多项资助。感谢李亮教授，廖舒敏等学者的大力支持和帮助。

通讯作者

王艺瑾

南方科技大学副教授，研究员，博士生导师。长期从事感染及代谢性肝脏疾病免疫调节机制研究，以第一/通讯作者在 Science Advances, Lancet Respiratory Medicine，Gastroenterology，Journal of Hepatology，Hepatology，EBioMedicine, Metabolism等权威期刊发表论文30余篇；入选2022全球前2%科学家榜单；相关成果多次获得欧洲、亚太肝病年会青年科学家奖。主持国家自然科学基金3项，省部级课题5项。获北京市科技新星、广东省珠江人才、深圳市海外高层次人才。牵头成立了中国戊型肝炎研究协作组(CCSHE)，并牵头发布《中国戊型病毒性肝炎院内筛查管理流程专家共识（2023年版）》。

第一作者

王春玲

南方科技大学博士后，以第一作者发表论文SCI论文6篇（top期刊论文4篇），中文核心1篇。主持中国博士后基金1项，省部级课题1项，参与多项国家级及省市级项目。