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GBA1基因的杂合致病变异是帕金森病和路易体痴呆的常见风险因素，GBA1编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase），致病变异会导致GCase活性降低，从而使GCase的脂质底物积累，如葡萄糖脑苷脂和葡萄糖鞘氨醇。但是，也有研究在没有GBA1致病变异的情况下观察到了GCase活性降低，伴随线粒体功能障碍和α-突触核蛋白水平增加。
由于致病性GBA1变异在帕金森病和路易体痴呆中为不完全外显（该基因型在特定环境中表现出相应表型的比例＜100%），很可能还存在其他遗传因素在影响GBA1变异携带者的疾病风险。
在最近的《科学》杂志上，美国西北大学范伯格医学院的研究人员发表最新研究成果[1]。
他们鉴定出了一个GCase和溶酶体活性修饰物COMMD3蛋白，是COMMD/CCDC22/CCDC93和Commander复合物的组成部分，COMMD3的缺失会通过细胞外囊泡增加溶酶体蛋白的释放，导致向內溶酶体的递送受损，从而出现溶酶体功能障碍。Commander基因家族中的功能丧失变异与帕金森病风险增加有关。
研究人员利用人类全基因组CRISPR干扰技术进行筛选，以鉴定调节溶酶体GCase活性的基因。在初步筛选出的338个基因中，他们锁定了COMMD3，COMMD3是一个12蛋白复合物的组成部分，包含COMMD1至COMMD10、CCDC22和CCDC93，它们被合称为CCC复合物。CCC又与DENND10、Retriever和WASH复合物通过功能性相互作用组成了Commander复合物。
在诱导性多能干细胞（iPSC）系中敲除COMMD3，分化出的小胶质细胞和神经元的溶酶体GCase活性显著降低。研究人员接下来探索了导致这一现象的机制。
他们发现，內溶酶体蛋白的水平没有显著变化，但溶酶体降解效率降低，进一步的分析显示，COMMD3敲除导致LIMP-2蛋白减少40%，GCase减少30-40%，LIMP-2的全名是溶酶体整合膜蛋白-2，参与GCase向溶酶体的转运，因此，缺失COMMD3使溶酶体蛋白递送受阻，导致了溶酶体功能障碍。
此外，COMMD3敲除的內溶酶体中鞘脂激活蛋白原水平比普通內溶酶体高2.7倍。使用鞘脂激活蛋白原裂解产生的鞘脂激活蛋白C作为GCase的激活剂，研究人员发现，COMMD3敲除的內溶酶体中鞘脂激活蛋白C/鞘脂激活蛋白原的比例下降了60%，表明其裂解功能受损。
COMMD3敲除的內溶酶体中鞘脂激活蛋白C/鞘脂激活蛋白原的比例下降
研究人员将分析扩展至颗粒蛋白前体，它能够与鞘脂激活蛋白原相互作用，通过裂解产物颗粒蛋白调节GCase活性，在这部分的实验中同样观察到裂解功能的受损。因此，CCC和Commander复合物的缺乏可通过鞘脂激活蛋白原和颗粒蛋白前体的加工缺陷下调GCase活性，这预计会对溶酶体稳态产生更加广泛的影响。
在敲除COMMD3后细胞的后高尔基体囊泡中，研究人员检测到了显著水平的LIMP-2，而普通的则只能检测到微量，除此之外，其他的一些溶酶体蛋白如HEXB水平也有显著升高。这表明，COMMD3的缺失促进了某些溶酶体蛋白的释放。
除了COMMD3，研究人员还检查了COMMD家族中排名第二的热门基因COMMD9缺失的影响，敲除COMMD9的iPSC仍能正常分化为神经元，但COMMD9缺失使得COMMD1和CCDC22减少，并导致溶酶体GCase活性下降。这也表明了这一家族的GCase调节能力。
接下来就是要搞清楚这种由CCC和Commander复合物缺乏引起的GCase活性改变是否与帕金森病有关。
研究人员在两个大型队列中进行了针对COMMD家族、CCC复合物和Commander复合物的罕见功能丧失基因变异（频率＜1%）分析，他们选择了AMP-PD和UK Biobank两个队列，共包含6166名帕金森病患者和109467名健康对照。结果显示，罕见功能丧失基因变异负荷在帕金森病患者中显著升高（OR值分别为2.43、2.56和2.13）。
AMP-PD（黑）、UK Biobank（黄）和总体（绿）的罕见功能丧失基因变异负荷为了巩固这一发现，研究人员还检查了7名路易体痴呆患者和7名健未患病对照的尸检前脑样本，与对照组相比，路易体痴呆患者样本中的COMMD3、COMMD1和CCDC22蛋白水平均有显著下降。
综上所述，CCC和Commander复合物缺乏会影响溶酶体稳态，COMMD变异可能代表了帕金森病和路易体痴呆等其他与溶酶体功能障碍有关的神经退行性疾病中的疾病风险修饰基因。
研究的通讯作者Dimitri Krainc博士指出，未来的研究需要确定Commander复合物在溶酶体功能障碍相关神经退行性疾病中发挥作用的程度，如果在个体中观察到同样的现象，那么靶向Commander复合物的药物可能具有更广泛的治疗潜力，通过增加溶酶体GCase活性，作为帕金森病等疾病的组合疗法之一[2]。
参考文献：
[1] Georgia Minakaki et al. Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson’s disease risk. Science 388, 204-211 (2025). DOI: 10.1126/science.adq6650
[2] https://www.eurekalert.org/news-releases/1080346
本文作者丨应雨妍
