编者按

在全球全力抗击慢性乙型肝炎（CHB）的漫长征途上，CHB功能性治愈始终是一座难以攀登的高峰，也是科研人员与临床医生关注的核心目标。然而，现有的抗病毒治疗方案仅能使部分患者实现临床治愈。为进一步提高CHB患者治疗的临床获益，相关免疫学研究逐渐成为该领域研究的重点。

近期，在亚太肝病领域的顶级盛会APASL 2025召开之际，我们有幸邀请到解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任王福生院士，深入探讨CHB功能性治愈在免疫学层面的关键阻碍、前沿成果以及未来蓝图，期望能为CHB防治事业注入全新活力，带来新启迪。

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《国际肝病》

从免疫学角度来看，您认为实现CHB功能性治愈的核心挑战是什么？有哪些免疫机制或因素是目前研究中的难点和重点？

王福生院士

CHB患者的功能性治愈是临床医生共同努力的方向，也承载着广大患者对康复的殷切希望。目前，CHB功能性治愈的定义很明确，即患者在停止抗病毒治疗后，乙肝病毒（HBV） DNA持续呈阴性，肝功能恢复至正常水平，HBsAg持续阴性。但就当前的治疗手段而言，只有少数患者能够实现这一目标。

CHB功能性治愈面临的最大挑战不仅在于实现对病毒复制的完全抑制，更在于如何有效重建和增强机体对于HBV的特异性免疫应答。这种特异性免疫应答主要包括细胞免疫和体液免疫两个关键组成。其中以 CD8+T细胞为核心的抗病毒细胞免疫在CHB患者体内常处于功能耗竭状态；而体液免疫主要依靠B细胞产生针对HBV的抗体。如何协同增强细胞免疫和体液免疫的功能，已成为实现CHB功能性治愈的核心难题之一，目前相关研究正在持续深入推进。

正常情况下，无论是接种过乙肝疫苗的成人，还是未曾接种过疫苗的个体，大多数人在感染HBV后能够实现急性自愈，这主要归功于免疫系统中特异性免疫与天然免疫的协同作用，二者共同发挥功效，有效抑制并清除病毒，进而产生保护性免疫应答。因此，深入探究HBV感染的免疫学特点，阐明CHB患者免疫功能耗竭、低下或存在缺陷的内在机制，对于突破免疫瓶颈，建立针对免疫功能缺陷的有效治疗方案至关重要。

《国际肝病》

在研究中，是否发现了某些特定的免疫细胞或免疫分子在CHB功能性治愈过程中起着关键作用？能否简单介绍一下这些发现，以及它们将如何应用于未来的CHB治疗？

王福生院士

正如我们前面所提到的，抗病毒的特异性免疫主要依赖T细胞和B细胞两大“主力军”。其中，T细胞（包括CD4+和CD8+T细胞）介导的细胞免疫，以及B细胞介导的体液免疫，均清除病毒过程中发挥着关键作用。例如，PD-1/PD-L1信号通路会对细胞免疫功能产生负性调控。此外，研究发现，与自愈或经治疗后康复的个体相比，CHB患者体内非典型B细胞的数量显著增多，这无疑是一个重要的免疫学特征，也是近年来CHB免疫学研究领域的重要进展。然而，关于这些非典型B细胞的具体作用机制，目前仍需进一步深入探究。

面对这些复杂的免疫调控机制，我们需要围绕相关靶点或关键免疫细胞，研发出切实有效的免疫治疗技术与方法，或者研制出能够精准激活或阻断这些靶点的特效药物，进而构建起一套科学、系统、高效的免疫治疗体系，为实现功能性治愈奠定坚实基础。

《国际肝病》

您希望从会议中，尤其是与CHB功能性治愈相关的内容里，有哪些收获和体会？

王福生院士

在实现CHB功能性治愈的道路上，我们仍面临诸多挑战。这其中既有近年来研究中不断涌现的新问题，也包括一些长期存在的“老难题”。就HBV本身而言，目前主要存在三大核心障碍：病毒复制、病毒库的存在，以及大量病毒抗原的持续表达。现有的药物能够有效抑制病毒复制，在一定程度上恢复免疫功能，联合使用抗病毒药物还能在一定程度上控制病毒库，但大量抗原的持续存在仍是一个棘手的问题，这些病毒抗原，尤其是乙肝表面抗原（HBsAg），主要源自病毒DNA整合入宿主基因组后产生的持续表达，难以通过现有手段彻底清除。这些抗原不仅加重免疫耐受，还成为免疫功能重建过程中的重大干扰因素。

在免疫层面，正如我们前文提到的，CHB患者体内特异性免疫功能往往处于低下或失调状态，需要通过精准调节免疫分子，促使免疫功能恢复正常。令人欣喜的是，免疫学研究的持续进展为未来的研究指明了重点方向。目前，临床上正在开展临床试验的相关药物多达七八十种，其中大多数与免疫调节相关，这一领域的快速发展，预示着免疫疗法可能成为突破CHB功能性治愈的“关键钥匙”。比如，重组治疗性疫苗（针对HBsAg的PreS1、PreS2）和小核酸类药物（包括小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO））等，它们不仅能够直接阻断HBsAg的产生，还具备一定的免疫调节功能。

总体而言，目前领域内已基本达成共识，未来实现CHB的功能性治愈，需要将现有的抗病毒药物、免疫治疗以及针对关键靶点的治疗药物和技术有机结合。联合治疗是实现功能性治愈的必经之路，其中，免疫治疗的重要性尤为突出。我们期待在未来3-5年内能够在这方面取得突破。

《国际肝病》

对于本次APASL会议，您最关注哪些领域？这些学术进展对您未来的科研和临床工作有哪些启示？能否谈谈您团队的后续研究计划？

王福生院士

每一场学术会议的召开，都会带来一些令人关注的研究进展。但对于CHB功能性治愈的探索，我们不仅仅期待“进展”，更渴望看到真正具有突破性意义的成果，特别是在临床治疗方案和新药研发方面。例如，某款潜力药物一旦在Ⅲ期临床试验中取得积极成果，并获得高质量的循证医学证据，将有望真正推动“功能性治愈”从理论设想走向临床现实，进而形成可复制、可推广的治疗策略。但目前大部分针对CHB治愈的药物仍处于II期临床阶段，我们期待能看到令人欣喜的III期临床试验结果，也相信等待的时间不会太久。