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TKIs联合化疗对HER2阳性乳腺癌脑转移患者展现出卓越的疗效，而新型ADC抗HER2治疗也展现出了治疗前景。
乳腺癌是第二大发生中枢神经系统转移的恶性肿瘤[1]，约20%-25%的乳腺癌为HER2阳性型。与其他分子分型相比，HER2阳性乳腺癌更易发生脑转移，发生率为30%-55%[2]。近年来，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗有了长足的进步，复发转移乳腺癌患者的生存期明显延长，但由于血脑屏障的存在，药物治疗对乳腺癌脑转移病灶疗效远不及颅外病灶，多数方案颅内客观缓解率（ORR）有限。目前，指南对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗推荐仍以手术和/或放疗为主，只有对脑转移局部症状可控时，可以在密切随访下考虑优先给予具有中枢活性的抗HER2药物治疗。但近来，小分子TKIs、新型ADCs等药物在HER2阳性乳腺癌脑转移中取得了积极的成果。医学界肿瘤频道特邀闫敏教授解读2023年ASCO大会中TKI治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的最新研究进展，并回顾新型ADC在脑转移的治疗探索，同时展望未来探索方向，以供临床参考。
1小分子TKIs可抑制多个HER位点并能有效透过血脑屏障，被认为是目前治疗HER2阳性乳腺癌脑转移极具潜力的药物。能否请您谈一谈2023年ASCO大会中TKI类药物在HER2阳性乳腺癌脑转移的最新进展？抗HER2-TKIs在HER2阳性乳腺癌伴/不伴脑转移的患者中展现出较好疗效，目前临床上常用的TKIs包括吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼和图卡替尼等。多项Ⅱ期、Ⅲ期研究已经证实了吡咯替尼对HER2阳性晚期乳腺癌的卓越疗效，在脑转移中同样展现出不俗的效果。PERMEATE研究显示[3]，在未经放疗（队列A）和放疗后再进展（队列B，活动性脑转移）的患者中，吡咯替尼+卡培他滨治疗后的颅内ORR分别为74.6%（44/59）和42.1%（8/19）。本次ASCO大会中更新了该研究的3年随访结果（摘要号：1048）[4]。
图1. PERMEATE研究设计
截至2023年4月11日，中位随访时间为42.8个月。队列A的中位无进展生存期（PFS）为10.8个月，中位总生存期（OS）为36.0个月；其中，14例仅脑部病灶进展的患者在局部放疗后重新开始研究药物治疗，中位PFS2为11.0个月。队列B的中位PFS为5.6个月，中位OS为31.5个月。
图2. PERMEATE研究的PFS结果
图3. PERMEATE研究的OS结果
PERMEATE研究的最新结果表明，无论患者是否接受过放疗，吡咯替尼联合卡培他滨均能为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来长期生存获益。在未经放疗的队列中患者的获益尤为显著，提示吡咯替尼联合方案可延迟脑转移患者至首次接受放疗的时间，尽可能长时间地保护了患者的神经功能，提高了患者的生活质量。
2ADCs是近年来乳腺癌领域的关注热点，新型ADC药物T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移中也进行积极探索，请您分享一下相关内容？T-DXd在乳腺癌领域的首个全球多中心临床研究DESTINY-Breast01，纳入了24位稳定性脑转移患者，根据RECIST V1.1评估标准，接受T-DXd治疗的ORR为58.3%，中位PFS和缓解持续时间（DoR）分别为18.1个月和16.9个月[5]。
图4. DESTINY-Breast01研究中脑转移亚组的主要疗效结果
DESTINY-Breast03研究是一项全球、随机、开放标签、关键性3期试验[6]，头对头比较T-DXd和二线标准治疗药物T-DM1的治疗活性。T-DXd和T-DM1组分别纳入了43例和39例稳定性脑转移患者，结果显示，T-DXd组的中位PFS为15个月，显著优于T-DM1的3个月，两组12个月的PFS率分别为72.0%和20.9%。并且T-DXd能够显著缓解稳定性脑转移颅内病灶，根据RECIST V1.1评估标准，其颅内ORR为63.9%，约为T-DM1组33.4%的两倍，两组颅内病灶CR率分别为27.8%和2.8%。
图5. DESTINY-Breast03研究中脑转移亚组患者的主要疗效结果
TUXEDO-1研究是一项前瞻性、单中心、单臂的II期临床试验，共纳入15例HER2阳性乳腺癌活动性脑转移患者（脑转移新诊断尚未治疗或脑转移经局部治疗后进展、经曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后无立即局部治疗条件），结果显示，中位随访12个月时，脑转移患者的中位PFS为14个月，2例患者（13.3%）获得CR，9例（60%）为PR，3例（20%）为SD，最佳总体颅内缓解率为73.3%[7]。
图6. TUXEDO-1研究中脑转移患者的主要疗效结果
DEBBRAH试验是一项开放标签、多中心、单臂、5个队列的II期研究，探索了T-DXd在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌包括稳定性、活动性或脑膜转移等多种脑部转移患者中的治疗潜力。2022年报告了队列1（HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后的稳定性脑转移患者，n=8）、队列2（HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴无症状未经治疗的脑转移患者，n=4）、队列3（HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后，脑转移发生进展的患者，n=9）中HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的研究数据。在数据截止时，活动性脑转移患者（队列2和队列3）的颅内ORR为46.2%[8]。
DAISY研究是一项多中心、开放标签的II期临床试验，研究纳入了无论激素受体状态如何、接受过治疗的无症状脑转移患者，以及未接受过任何控制脑转移相关症状的治疗的患者（排除软脑膜疾病患者），T-DXd在脑转移总人群（24例）中经确证的最佳缓解率（BOR）为62.5%，临床获益率（CBR）为70.8%，中位PFS为8.5个月[9]。
图7. DAISY研究中脑转移患者的疗效结果
ROSET-BM试验是一项多中心、回顾性病例研究，研究纳入了伴脑/脑膜转移的HER2 阳性晚期乳腺癌患者接受T-DXd 治疗。纳入患者中，70.2% (n=73)为活动性脑转移，16.3% (n=17) 为活动性脑转移伴脑膜转移，1.9%（n=2) 仅为脑膜转移。在104例伴脑/LMC的HER2阳性晚期乳腺癌患者（总分析人群）中，中位PFS为16.1个月，中位OS未达到。中位治疗失败的时间（TTF）为9.7个月[10]。
上述研究成果共同表明，T-DXd针对基线伴有稳定性脑转移、活动性脑转移以及LMC的HER2阳性乳腺癌患者，都能发挥抗肿瘤活性，并且患者的颅内、颅外病灶均能获益。值得开展大型Ⅲ期临床研究（DESTINY-Breast12）以进一步验证T-DXd的脑转移治疗活性；另外，也有研究（国际、多中心HER2CLIMB-04）正在探索T-DXd联合TKI在HER2阳性乳腺癌脑转移患者的疗效和安全性。期待更多研究成果的早日发布，为解决HER2阳性乳腺癌脑转移难题提供新的治疗思路。
3 脑转移是乳腺癌治疗中的一大难题，小分子TKIs和ADCs为这类患者带来了令人鼓舞的治疗潜力。请您分享目前国内外指南推荐的HER2阳性乳腺癌脑转移治疗策略。以及未来乳腺癌脑转移治疗领域还有哪些研究方向值得关注和探索？回顾既往乳腺癌脑转移的研究进展，大分子单抗的整体疗效差强人意，小分子TKIs和ADCs在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中展现出令人鼓舞的临床治疗疗效。随着更多研究数据的公布，将为HER2阳性乳腺癌脑转移患者提供更多新的治疗选择。
随着抗HER2靶向药物的不断推陈出新，乳腺癌脑转移的治疗也取得了重大进展，但仍有一些问题亟待解决。目前，晚期乳腺癌指南不支持HER2阳性乳腺癌患者进行脑转移筛查，但是一些长期的回顾性研究表明常规脑部筛查有重要价值。我们中心开展了一项为期10年的真实世界研究，回顾性分析559例脑转移病例数据发现，与出现CNS症状才诊断的脑转移患者相比，常规脑部筛查出的无CNS症状患者的生存时间明显延长，预后更好[11]。在PERMEATE研究中，未经放疗组的中位PFS为11.0个月，其中40例（68%）的患者通过头颅筛查确定为无CNS症状的患者。这些研究结果提示早期发现无症状脑转移可以提供最佳的全身治疗和延迟局部放疗的机会。因此，建议对HER2阳性乳腺癌患者进行定期脑部MRI筛查，鼓励无症状脑转移患者接受全身治疗或参与临床试验。颅内病变筛查也应每2-3个治疗周期进行一次。当发生颅内进展时，可选择后续手术或局部放疗[12]。
随着小分子TKIs药物和新型ADCs药物的研究进展，后续针对HER2阳性乳腺癌脑转移如何进行药物的合理排兵布阵将成为临床医生关注的热点问题。并且还需要进一步探索新型抗HER2药物在延长脑转移生存时间的重要价值。另外，从机制而言，普遍认为血脑屏障是影响药物颅内活性的重要因素，有必要进一步探索TKIs、ADCs以及二者联合透过血脑屏障的机制，为进一步开发出具有颅内高活性的抗HER2治疗药物提供新思路。
专家简介
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心 副主任
主任医师 医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会 常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会 常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组 常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会 委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组 副主任委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会 副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会 副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会 副主任委员
参考文献
[1]Garcia-Alvarez A, Papakonstantinou A, Oliveira M. Brain Metastases in HER2-Positive Breast Cancer: Current and Novel Treatment Strategies. Cancers (Basel). 2021 Jun 11;13(12):2927.
[2]Lin N.U., Amiri-Kordestani L., Palmieri D., et al. CNS metastases in breast cancer: old challenge, new frontiers. Clin Cancer Res. 2013;19(23):6404–6418 .
[3]Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):353-361.
[4]Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: 3-year follow-up results from the phase 2 PERMEATE trial. 2023 ASCO, Abstract 1048.
[5]Jerusalem G, Park YH, Hurvitz SA, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients with Brain Metastases: A DESTINY-Breast01 Subgroup Analysis. Cancer Discov. 2022 Oct 18:CD-22-0837.
[6]Hurvitz S,Kim SB,Chung WP,et al.Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients (Pts) With HER2+ Metastatic Breast Cancer : Subgroup analyses from the Randomized Phase 3 DESTINY-Breast03 Study.2021 SABCS. GS3-01.
[7]Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nat Med. 2022 Aug 8.
[8]Pérez-García JM, Batista MV, Cortez P, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with Central Nervous System Involvement from HER2-Positive Breast Cancer: The DEBBRAH Trial. Neuro Oncol. 2022 May 26:noac144.
[9]Epaillard N, Lusque A , Pistilli B, et al. Antitumor activity of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with metastatic breast cancer (mBC) and brain metastases (BMs) from DAISY trial. 2022 ESMO. Abstract 260P.
[10]Yamanaka T,Nikura N, Nomura H, et al.Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases: A multicenter retrospective study (ROSET-BM study). 2022 SABCS.PD7-01.
[11]Niu L, Lv H, Zhang M, et al. Clinical diagnosis and treatment of breast cancer with brain metastases and establishment of a prognostic model: a 10-year, single-center, real-world study of 559 cases. Ann Transl Med 2021;9: 1331.
[12]Yan M. Screening for breast cancer brain metastases-Authors' reply. Lancet Oncol. 2022 May;23(5):e201.
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