*仅供医学专业人士阅读参考

专家为你解读最新研究进展

撰文丨羊羊食管癌，常被称之为“中国特色癌”，我国发病例数约占全世界的一半以上[1]。早期食管癌没有明显临床症状，极易被忽视，多数患者确诊时已是中晚期，5年生存率在25%以下。如何延长食管癌患者生存，是临床上较为棘手的难题。日前，中山大学肿瘤防治中心放疗团队在The Lancet Oncology（IF：54.433）上发表一篇研究论文，证实PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合根治性放化疗可显著提高局部晚期食管鳞癌患者的疗效且获得更高安全性。“医学界肿瘤频道”对话论文通讯作者之一习勉教授，围绕EC-CRT-001试验结果及局部晚期食管鳞癌的综合治疗展开讨论。图1.研究论文截图

EC-CRT-001研究结果：较好的疗效和可控的安全性

EC-CRT-001研究是首个在局部晚期食管鳞癌患者中探索免疫治疗联合根治性放化疗的疗效、安全性和潜在生物标志物的II期试验。■CR率62%，1年OS率78.4%该研究于2019年11月至2021年1月期间纳入42例患者，所有患者均接受同步的胸部放疗（50.4 Gy/28次）、化疗（紫杉醇50mg/m2联合顺铂25mg/m2，每周重复，共5个疗程）以及特瑞普利单抗（240mg静滴，每3周重复）直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，最长用药时间为1年。主要研究终点为完成放疗3个月后的完全反应（CR）率。结果显示：3个月CR率为62%（26/42）。中位缓解持续时间（DOR）为12.1个月，中位随访14.9个月，1年总生存（OS）率为78.4%，1年无进展生存（PFS）率为54.5%。习勉教授介绍到：“目前，根治性放化疗是局部晚期食管鳞癌标准治疗方案，然仍有超过半数患者在根治性放化疗后出现疾病进展。食管癌领域国内外医学者近20年来深耕的方向，包括对于传统治疗手段，包括手术、放疗、化疗等的革新。”在放疗方面的探索有使用更高精尖的放疗技术、提高放疗剂量、改变放疗靶区等，可使部分食管癌患者从中获益。而针对化疗的革新，目前临床更多使用伊立替康、奥沙利铂、紫杉类药物等毒性更小的化疗药物。与传统化疗对比，该化疗方案的改变虽然降低了药物毒性，但并未明显提高疗效。区别于上述放化疗，EC-CRT-001提供的研究结果令人鼓舞：CR率62%，1年OS率78.4%，这表明特瑞普利单抗联合放化疗在局部晚期食管鳞癌具有较好的疗效。■可控的安全性，潜在的预测价值在对话过程中，习勉教授提及：“在开展临床试验之前，我们也存在一定担忧，由于食管肿瘤位于胸部纵膈，双侧临近肺和心脏。在放化疗基础上加入具有心肺毒性的免疫治疗，毒性是否叠加？又是否会造成患者心肺风险显著提高？”研究表明：在安全性方面，36例患者（86%）发生3～4级不良事件（AE）。最常见3级以上AE是淋巴细胞减少（86%）和白细胞减少（19%）。1例（2%）患者死于治疗相关性肺炎。免疫副反应发生的级别大多为1-2级，患者生活并无太大影响。这说明放化疗联合免疫治疗并不会导致1+1＞2的毒性叠加，心肺毒性安全可控。除此之外，DNA测序结果显示，髓细胞白血病基因-1（MCL-1）基因扩增的患者预后明显更差；免疫微环境检测发现，CD8富集患者的疗效显著更优，但PD-L1表达与疗效的关系并不明确。该研究结果还揭示了临床活性生物标志物的新观点，针对MCL-1患者需采取其他治疗策略，如治疗中加入MCL-1抑制剂，以及在临床中筛选患者时应进行全面检查，包括基因检测和免疫微环境的检测，挑选合适的患者进行精准治疗，从而获得更好的治疗效果。总体而言，该研究证实特瑞普利单抗联合放化疗在局部晚期食管鳞癌治疗中具有较好的疗效和可控的安全性，值得进行更大规模的Ⅲ期研究以验证该联合方案的临床获益。

寻找疗效最大化平衡点，探索治疗食管癌最优解

EC-CRT-001研究表明免疫治疗和放化疗具有协同作用，同时也显示出一定的免疫抑制效应。习勉教授解释说：“外周血淋巴细胞对射线极敏感，低剂量也可导致淋巴细胞死亡。很多食管癌患者在放疗第一周血常规淋巴细胞明显下降，恢复到正常范围则需要放疗结束后近三月。既往研究显示，外周血淋巴细胞下降到0.2×109/L，患者愈后明显变差。由于胸部肿瘤临近心脏和肺，对血液循环影响更大，因此该现象在食管癌患者中更突出。”这也提出了亟待解决的几大问题：放疗剂量降低是否影响疗效？缩小靶区是否会降低肿瘤控制率？如何将免疫治疗联合放化疗实现最佳治疗？除了寻找疗效最大化的平衡点，对于食管癌治疗模式的探索也不可忽视。本次EC-CRT-001研究采用免疫治疗联合放化疗同步进行的治疗模式，而在肺癌领域成功开拓的PACIFIC模式则在放化疗结束后再以免疫治疗作为巩固维持治疗。“PACIFIC模式能否在食管癌领域推广？上述两种模式孰优孰劣？”，目前尚未得到明确答案。此外，为了减少局部肿瘤复发率和降低远处转移率，并提高患者的生存质量，习勉教授及其团队正在进行另一项前瞻性临床研究：对局晚期食管癌患者开展诱导化疗、同步放化疗联合免疫治疗，也就是将免疫治疗用在诱导阶段以及同步放化疗阶段。我们期待这一研究结果的发布，为我们带来喜人消息。最后，习勉教授总结道：“道阻且长，行则将至。虽然EC-CRT-001研究可提高CR率20%，然而仍有将近40%的患者放化疗联合免疫治疗后并未达到完全消退。未来需要进一步优化治疗策略，寻找免疫治疗与放化疗结合的最佳方式与时机；尝试加入更多更新型的免疫药物；从分子机制方面去做更深入的探索。” 无需下载便可浏览更多肿瘤资讯专家简介习勉 教授•中山大学肿瘤防治中心放疗科主任医师、博士生导师•广东省食管癌研究所副所长•中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才•中山大学肿瘤防治中心青年临床医学科学家•中国抗癌协会食管癌专业委员会委员•中国医药教育协会肿瘤放疗专委会常委•广东省抗癌协会食管癌专业委员会常委•广东省抗癌协会肝癌专委会青委会常委•承担多项国家级、省部级课题，以第一/通讯作者发表高水平论著40余篇委员参考文献：[1]Abnet,C.C.,M.Arnold,and W.Q.Wei,Epidemiology of Esophageal Squamous Cell Carcinoma.Gastroenterology,2018.154(2):p.360-373.[2]Zhu Y,et al.Toripalimab combined with definitive chemoradiotherapy in locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma(EC-CRT-001):a single-arm,phase 2 trial.Lancet Oncol.2023;24(4):371-382.审核专家：习勉教授责任编辑：Sheep*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。