2024年9月26日，美国食品药品管理局（FDA）批准了百时美施贵宝公司的口服Cobenfy（Xanomeline and Trospium chloride）用于治疗成人精神分裂症。这是第一个被批准用于治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂，其靶点是胆碱能受体而不是多巴胺受体，而多巴胺受体是一直以来精神分裂症治疗的临床标准。这也使得这一新药的获批更加振奋人心。 精神分裂症作为一种常见的严重精神疾病，目前仍存在大量未满足的临床需求。近年来，随着对毒蕈碱受体、Gly-T1、PDE10A等新靶点的探索，涌现出新一批的抗精神分裂症药物，该领域新一轮的研发热潮涌起，并最终改变精神分裂症治疗格局。 由于停用问题和不良反应等问题，目前仍有大量的患者使用抗精神病药物治疗的效果不理想。治疗精神分裂症新一代药物从靶点、不良反应等方面进行了创新，如近期获批的Cobenfy，为患者提供了更为个体化和有效的治疗方案。 毒蕈碱乙酰胆碱受体——作为治疗新靶点 在过去40年里，毒蕈碱乙酰胆碱受体家族，特别是M1受体和M4受体亚型，被认为是治疗精神分裂症和阿尔茨海默病等神经精神疾病的潜在靶点。然而，尽管研究人员付出了巨大的努力和投资，一直未有药物获得上批准市。胆碱能药物的不良反应是导致大多数新药研发项目中止的主要原因。例如，早在上世纪90年代就发现礼来占诺美林（xanomeline）改善了阿尔茨海默病患者的认知，但由于药物耐受问题终止了开发。由葛兰素史克和阿斯利康牵头的M1受体激动剂项目也因不良反应和未能达到临床终点而停止。 随着对毒蕈碱乙酰胆碱受体基础生物学的理解不断深入，加上基于结构的设计策略的应用，新的分子结构和药物组合出现了。通过调整这些新型分子结构的药理学性质，可以合理设计毒蕈碱受体配体，并具有前所未有的受体亚型和功能选择性，从而改善不良反应特征并提高临床疗效。 可本凡（Cobenfy）原名KarXT，是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂的复方制剂。该药由Karuna Therapeutics研发。2023年12月，百时美施贵宝以140亿美元收购Karuna Therapeutics，从而获得了这款新药。该药包含Xanomeline和Trospium两种成分。Xanomeline是M1和M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，非常容易透过血脑屏障，可以减轻精神分裂症症状；Trospium是一种M受体阻断剂，几乎不能透过血脑屏障，主要用于对抗Xanomeline的外周作用，减轻副作用。 Cobenfy此次获得FDA批准，主要是基于EMERGENT项目（评估该药用于治疗精神分裂症的临床研究项目）的疗效和长期安全性数据。结果证明，Cobenfy显著降低了精神分裂症患者的阳性与阴性症状量表（PANSS）得分，同时减少了与胆碱能和抗胆碱能相关的不良事件发生率。