大清晚期政府风雨飘摇，住陕清军派往南方剿灭太平天国，陕西守军空虚。1862年(同治元年)，陕西的华阴回民叛乱成立穆斯林民兵并迅速壮大，肆无忌惮的屠杀汉人。叛军首领任五为了表示自己“再无退路，再不回头”的决心，竟手刃了自己的家属！他们号召穆斯林起来“圣战”，杀光关中的“卡菲尔”（非穆斯林），建立一个独立的伊斯兰国家。穆斯林迅速组织了30万穆斯林民兵，在关中诸地的汉族地区展开了惨绝人寰的大屠杀。

沙苑（大荔县）地区“人类几灭”（据《同州府志》），临潼县被杀30万人（《临潼县志》）。在穆斯林叛军的涂炭下，三原、富平、华县、兴平等地汉人均遭到严重屠杀，死亡总数约有100万余人。

彼时陕西穆斯林叛军分为两条主要战线，东线上，约有民兵10万人，重点攻击同州（大荔）。中线民兵约16万，于1862年7月初攻克了六村堡，随后，穆斯林民兵挥师猛攻西安，陕西提督孔广顺等部约7000人拼死防守，穆斯林民兵本来想连同城内的穆斯林作内应，但是西安城内的阿訇是个远见卓识者，号召城内的穆斯林不要出城参与暴动，同时组成巡逻队，防止城内的汉人骚扰穆斯林，就这样，西安穆斯林始终没有参与这场“圣战”，得以保全。

1862年10月，清政府急调荆州将军多隆阿增援陕西。次年6月攻克了仓头镇，9月进至西安，此时西安已被包围了15个月，“粮米穷蹙”。随后连续收复了兴平，武功，1863年12月，多隆阿派总兵陶茂林部到达凤翔，被围困了460多天的西府大城得以解围，清兵猛攻凤翔，清军和穆斯林两军死伤极其惨重，护城河“水朱如血”，凤翔城终于被破，陕西穆斯林民兵被迫撤退，此时穆斯林民兵算上家属，约十五万人，进入甘肃东部。

甘肃张家川，穆斯林民兵在张家川屠杀汉族民众三万余人。1862年11月，穆斯林军队将领穆生华率部在秦安酸茨坡击败清军，斩秦州知府托克清阿；马化龙率部于1863年4月攻克靖远，杀10万人；1863年7月，马化龙诈降清军，骗开城门克宁夏府、灵州，人口损失140万。1864年秋（同治三年），河州（临夏）穆斯林经过1年多围攻，攻克临夏，死者50000余人。1865年河州穆斯林攻狄道州，杀10余万人。1864年底，肃州（酒泉）穆斯林“杀剿”汉人民众。他们攻下梨园堡等地，屠杀汉人后，在高台、临泽间被民众自发组织的反抗武装全部杀死。

陕甘同治之乱是受了云贵影响，太平军入陕为陕甘同治之乱提供了条件，太平军二次入陕在周至打死多隆阿（1864.1此后直到1867年底清军无合适统帅），1867年1月西捻军在西安附近大败清军，“捻回合势”等。西部的穆斯林叛乱已经漫布陕西、青海、甘肃、新疆等地，境外势力也开始插手，并在新疆建立了阿古柏汗国，意图分裂西北，清政府看到穆斯林叛乱难以控制，便派朝廷重臣左宗棠率军平叛。

太平天国被消灭后，左宗棠率领湘军开始对陕西山西一带用兵。左宗棠首先进攻捻军，在捻军被击破后再进攻位于陕西的穆斯林叛军，在陕西豪横了数年的穆斯林叛军在湘军面前土的掉渣，1866年(同治五年)叛军退守甘肃。

1868年，左宗棠率军进入甘肃，将20万敌人一举击溃，而后包围回族起义军的大本营金积堡，逼迫敌主帅马化龙投降。第二年，左宗棠继续挥师西进，先后光复西宁、肃州，同时招抚回族叛军将领马占鳌等人，允许他们在甘肃官府任职。

这些人后来逐渐发展成军阀，组建了臭名昭著的“马家军”，马占鳌的后代有马步青、马步芳、马鸿逵、马安国等，这股盘踞势力久居西北70多年，直到1949年人民解放军一野进军大西北，在彭德怀的铁钳猛攻下，才土崩瓦解。

1873年，随着最后一处敌堡河州被平定，陕甘回乱正式宣告结束。这场惊天灾难使得甘肃的人口由1900万下降至500万，陕西人口由1500万下降至700万，两地的劳动生产均遭受到巨大破坏，有些地区甚至十室九空。

西北回乱中，回民对汉人进行大规模屠杀，其后湘军在平定回变后对西北回族展开报复性屠杀。回乱前，陕西省有回民180万人，回乱平定后只有西安城内未参加回乱的3万回民得以幸存（就是今天西安西大街的回回），其余回民均被屠杀或逃亡。陕甘幸存的回族信众战后被清政府迁往宁夏甘肃苦寒之地。