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低毒高效的治疗药物，是保障患者长期用药的重要因素。一款好的药物，除了疗效可观，更要关注其安全性。疗效与安全，两手都要抓，两手都要硬！

在众多恶性肿瘤中，肺癌在我国的发病率与致死率均高居榜首，严重威胁着人民群众的健康与生命。但近年在肺癌领域，基因检测日渐普及，靶向药物百花齐放，为广大患者带来了新生的希望。

在亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表皮生长因子受体（EGFR)突变发生率高达50%[1]。针对EGFR靶点的靶向药物为肺癌治疗带来了革命性的改变。日前，在肿瘤领域的年度盛事——美国临床肿瘤学会（ASCO）上，ADAURA研究的总生存（OS）分析结果在备受瞩目的全体大会（Plenary Session）环节作为最新突破摘要（Late-Breaking Abstract）重磅亮相，引起了全球的广泛热议。

在该研究中，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼用于EGFR突变阳性的早中期NSCLC术后辅助治疗，能显著减少患者疾病进展或死亡风险，并显著延长患者OS[2]。除了明确的生存获益外，奥希替尼在长期治疗中是否为患者的生活质量带来影响？在长达3年的治疗时间里，EGFR-TKI的安全性与耐受性表现如何？近期，发表在《胸部肿瘤学杂志（Journal of Thoracic Oncology）》的一篇文章对此进行了深度分析[3]。

ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，评估了奥希替尼作为辅助治疗用于ⅠB-ⅢA期（AJCC第七版）EGFR阳性（19del/L858R）、完全切除术（R0切除）后的NSCLC患者的疗效与安全性。

数据截至2020年1月的初步分析显示，在主要终点方面，奥希替尼使Ⅱ-ⅢA期患者疾病进展或死亡风险相对下降83%（HR=0.17，P＜0.001），2年无进展生存（DFS）率高达90%；在关键次要终点方面，奥希替尼可使ⅠB-ⅢA期患者疾病或死亡风险相对下降80%。

2022年更新的研究数据（截至2022年4月）显示，在ⅠB-ⅢA期（AJCC第七版）人群中，奥希替尼使患者疾病进展或死亡风险相对下降73%。

图1 ADAURA研究中ⅠB-ⅢA期患者初步DFS分析结果（左）与更新DFS分析结果（右）

基于这些结果，奥希替尼先后在美国与中国获批上市，成为全球首个获批用于早中期肺癌术后辅助治疗的EGFR TKI，标志着肺癌治疗朝精准化的方向又迈出了一大步，具有里程碑式的意义。

今年，ADAURA研究组携关键性次要终点——OS的分析结果回归ASCO大会，以精彩的研究报告再度为全球肿瘤学界带来惊喜。

本次更新的研究数据（截至2023年1月，中位随访时间长达61.7个月）表明，相对安慰剂，奥希替尼治疗使ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的5年OS率绝对值提升近10%，死亡风险相对下降51%，两组OS数据的差异具有统计学显著性差异和临床意义，再次巩固了奥希替尼作为可切除、EGFR阳性的早中期NSCLC标准辅助治疗方案的地位。

图2 ADAURA研究在2023ASCO大会上公布的OS结果

对于接受根治性手术、追求无病生存与临床治愈的早中期肺癌患者而言，往往需要通过长时间的辅助治疗减少复发风险，在这一过程中，药物的耐受性与安全性对于治疗是否能延续、患者生活质量能否维持具有至关重要的影响。

过往曾有Meta分析显示，对早中期EGFR+ NSCLC患者而言，在术后使用EGFR TKI辅助治疗，不良事件（AE）的发生风险及≥3级的AE发生风险均低于辅助化疗[3]，提示这类药物具有良好的应用前景。

具体到奥希替尼，ADAURA研究初步分析表明，因AE导致的奥希替尼减量或停药的发生率都很低，仅有9％（减量）和11％（停药）。在ADAURA研究初步分析中，奥希替尼组间质性肺炎（ILD）事件发生率仅有3％，都为轻度或中度，且这些发生ILD的患者均已恢复健康。奥希替尼组的心血管事件发生率与安慰剂组相当（5％vs 3％）[3]。

此外，奥希替尼组患者的健康相关生活质量（HRQoL）长期维持，从基线到治疗96周，SF-36生理总评分（PCS）和心理总评分（MCS）与安慰剂组相比没有具有临床意义的差异[3]。

近期，研究组更新了安全性数据，并将结果发布于Journal of Thoracic Oncology（JTO）。截至2022年4月11日，奥希替尼组和安慰剂组分别有337例与343例患者接受过至少1剂治疗。在接受过至少1剂治疗的患者中，奥希替尼组和安慰剂组分别有66％与41％完成了3年治疗。在中位治疗暴露持续时间方面，奥希替尼组相较于安慰剂组更长（35.8个月vs 25.1个月）。导致奥希替尼减量、中断或终止的不良事件发生率分别为12%、27%和13%，与初步分析结果一致[3]。

按性别和年龄对患者进行分层，男性和女性患者、≥70岁与＜70岁的患者的不良事件发生率整体相近。而在生活质量方面，两组患者的SF-36 MCS与PCS评分在长期随访中均保持稳定或有所上升，且在随访期间的所有时间点内，两组生活质量评分差异都极其微小[3]。

图3 156周的随访时间里，两组患者SF-36 PCS（上）与MCS（下）的变化

上述结果充分表明，尽管在ADAURA研究中，奥希替尼治疗时间有所延长，但3年治疗时间里，并未发现新的安全性信号。大多不良事件为轻度或中度，且没有证据显示在3年持续治疗中会发生晚期突发不良事件。

随着ADAURA研究的DFS、OS数据及安全性、耐受性和生活质量结果的逐步公开，为奥希替尼用于EGFR突变的早中期NSCLC辅助治疗提供了高质量的循证证据，有望在未来深刻地影响国内外肺癌治疗的临床实践和指南推荐，为广大肺癌患者生存延长、生活质量的维持提供有力的帮助。

徐小嫚 教授

中国医科大学附属盛京医院第一呼吸与危重症医学科 副主任

教授，主任医师，硕士生导师

中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员

中华医学会细菌感染与耐药防治分会青委

辽宁省医学会呼吸分会青年委员会副主任委员

辽宁省预防医学会第一届呼吸病预防与控制专业委员会常委

辽宁省医学会呼吸分会肺栓塞及肺血管病学组副组长

辽宁省医师协会呼吸医师分会委员

参考文献：

[1]Castellanos E, Feld E, Horn L. Driven by Mutations: The Predictive Value of Mutation Subtype in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Apr;12(4):612-623.

[2]Roy S. Herbst et al.Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR‑mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC).J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA3).

[3]John T, Grohé C, Goldman JW,et al. Three-Year Safety, Tolerability, and Health-Related Quality of Life Outcomes of Adjuvant Osimertinib in Patients with Resected Stage IB-IIIA EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Updated Analysis from the Phase 3 ADAURA Trial. J Thorac Oncol. 2023 May 24:S1556-0864(23)00574-9.