编者按：第四届肝病创新论坛以“融合协同·智驭前沿”为主题，重点围绕肝病临床研发的关键科学问题、创新生态构建、技术驱动与全流程加速策略等核心议题展开了深入探讨。会上，北京大学基础医学院鲁凤民教授分享了“核苷（酸）类似物（NAs）治疗下低病毒血症（LLV）的发生机制及对策”。本刊特邀请鲁教授进行了深度访谈，深入探讨了LLV的发生机制，并介绍了“未名项目”的最新研究成果。这些发现为慢性乙型肝炎（CHB）临床治疗策略的优化提供了有力支撑。现将内容整理成文，以飨读者。 聚焦LLV，探索长效干扰素治疗新路径 鲁凤民教授：“未名项目”的构想发轫于尤红教授在“十三五”期间针对CHB肝纤维化人群抗病毒治疗的前瞻性研究。该项研究以实现肝纤维化的有效逆转为核心目标，旨在为肝纤维化患者开辟新的治疗路径，改善其预后状况。然而，在实际临床治疗进程中，研究发现一小部分患者未能达成纤维化逆转的预期效果，甚至出现病情进展、纤维化程度加重的情况，相对于纤维化逆转的CHB中仅有19%患者可检出HBV DNA，而在纤维化进展的CHB患者中高达50%患者可检测到较高水平的HBV DNA，这促使我们深入探究背后的潜在机制。 通过对NAs治疗效果不佳患者的进一步检测，尤红教授团队发现这些接受长期NAs治疗的患者血清中存在中低水平的HBV DNA及前基因组RNA（HBV pgRNA）等异常情况。基于这一发现，我们推测这些因素可能与患者治疗效果欠佳存在密切关联。与此同时，韩国学者首次对LLV进行了系统总结与概念界定。我们研读其相关研究成果后认识到，LLV极有可能是一个亟待解决的关键医学问题。结合尤教授团队的研究，LLV不仅与肝癌的发生风险显著相关，还与肝纤维化的进展紧密相连，已然成为威胁患者生命健康的重要危险因素。基于上述认识，我们撰写了关于LLV的专家观点，并在《临床肝胆病杂志》上发表，以期引起医学界的广泛关注与深入探讨。 在中国肝炎防治基金会的大力支持下，我们发起了“未名项目”，旨在探讨NAs经治LLV患者的最佳治疗策略。该项目得到了 40 多家医疗机构的积极响应与协同参与。我们采用真实世界研究方法，前瞻性纳入自2021年10月开始在我国44个中心接受一线NAs治疗≥ 48周的慢乙肝患者，包括LLV患者和获得完全病毒学应答（CVR，HBV DNA < 10 IU/mL）的患者，接受三种治疗方案：NAs单药治疗（NAs单药组）、NAs联合治疗（NAs联合组）、NAs联合PegIFNα-2b治疗（PegIFNα-2b联合组），其中PegIFNα的常规疗程为48周。研究终点包括各组的HBV DNA阴转率、HBsAg清除率及分析LLV的影响因素等。 我们原本认为，核苷类药物引发的LLV问题，或许需借助其他复杂机制才能解决。但在研究初期12周的治疗结果显示，NAs联合组相较于NAs单药组，疗效已显著提升，但未达到统计学显著差异水平。更关键的是，其效果还超越了PegIFNα-2b联合组，这或为LLV治疗方法的探索提供新的临床选择，尽早联合两种不同NAs可尽快提高LLV阴转率。 然而随着研究推进，24周数据出现逆转迹象，而且48周和72周（96周数据暂未公布）的结果明确显示，PegIFNα-2b联合组能够更有效地改善LLV的问题，并且效果明显优于NAs单药组或NAs联合组。这一结果进一步印证了我们的观点：未来解决LLV的问题，NAs联合长效干扰素的治疗方法或为可行之策，为临床治疗策略的优化提供了有力支撑。 此外，在研究过程中我们还发现，如预期的那样，HBeAg阳性人群更易出现LLV，且实现完全病毒学应答所需时间更长。不过，针对这部分人群，NAs联合长效干扰素的治疗方案效果更佳，能更有效地解决LLV问题。这一发现为制定特殊人群的个性化治疗方案提供了重要参考。 既往研究已表明，HBV DNA水平与肝癌发生风险密切相关。“绿洲”项目已充分验证，长效干扰素在降低CHB患者肝癌发生风险方面作用显著。鉴于LLV本身会增加肝癌风险，而长效干扰素又能降低这一风险，我们认为，对于这部分患者，NAs加用长效干扰素解决LLV的问题，同时降低肝癌发生风险，或许是一个更理想的治疗选择。 NAs治疗下LLV的发生机制，cccDNA池与转录活跃度的影响 鲁凤民教授：在探讨NAs治疗下LLV的发生机制时，我们首先需从NAs的作用机制入手进行深入分析。NAs主要通过竞争性抑制逆转录过程，有效阻止HBV pgRNA转化为HBV DNA，这是其发挥抗病毒作用的关键环节。理论上，若该过程被成功抑制，患者的血清HBV RNA水平应呈现升高趋势。 本研究数据清晰地显示，LLV患者的血清HBV pgRNA水平与HBV DNA水平在基线状态下呈显著正相关（P