人类先天性胸腺T细胞耐受缺陷是产生中和I型干扰素的自身抗体（自身抗体）的根本原因，而这些自身抗体会导致严重的病毒性疾病。佳学基因检测分析了99个家系的131例X连锁显性色素失调症（色素失禁症（IP)）女性患者，她们为功能丧失（LOF）NEMO变异杂合子。其中47例（36%）患者具有中和IFN-α和/或IFN-ω的自身抗体，这一比例是年龄匹配的女性对照组的23倍。该比例从6岁起保持稳定。影像学检查显示，患有色素失禁症（IP)的女性患者的胸腺较小且结构异常。抗I型干扰素的自身抗体使患者易患危及生命的病毒性疾病。相比之下，缺乏抗I型干扰素自身抗体的色素失禁症（IP)患者患病毒性疾病的风险并不高。这些结果表明，色素失禁症（IP) 加速胸腺退化，从而导致至少三分之一的女性 色素失禁症（IP) 患者产生中和 I 型 IFN 的自身抗体，使她们容易患上危及生命的病毒性疾病。

1981年，Vallbracht等人首次在接受重组I型干扰素（IFN）治疗的患者中报道了中和I型干扰素的自身抗体（auto-Abs）。随后，这类抗体在其他接受I型干扰素治疗的患者以及重症肌无力、胸腺瘤和系统性红斑狼疮患者中被发现。尽管早在1981年和1984年就在一名播散性带状疱疹患者中检测到这些自身抗体，但长期以来它们被认为对病毒性疾病的易感性具有临床隐蔽性。然而，这一观点在2020年被推翻：基因解码发现，约20%的COVID-19肺炎死亡病例、25%的中东呼吸综合征（MERS）住院病例、约5%的危及生命的流感肺炎病例、35%的危及生命的黄热病减毒活疫苗（YFV）不良反应病例以及40%的西尼罗河病毒（WNV）脑炎病例均与抗I型干扰素自身抗体相关。此外，这些抗体会增加多种疾病患者感染HSV-1和VZV的风险。这些结果已在全球超过30个COVID-19队列中通过多种方法得到验证。

这些自身抗体的血浆（稀释至1/10）可中和低浓度（100 pg/ml）或高浓度（10 ng/ml）的12种IFN-α（由13个基因座编码）和/或单一IFN-ω，少数情况下还包括IFN-β（Bastard等，2020, 2021a, 2021d, 2021e）。其产生可能由罕见先天性免疫缺陷（IEI）患者的遗传因素驱动，典型例子是1型自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS-1）患者——绝大多数（若非全部）患者携带此类抗体。APS-1是一种常染色体隐性（AR）或显性（AD）遗传病，由AIRE基因功能丧失（LOF）变异导致。此外，这些抗体还见于部分AR型RAG1或RAG2缺乏症患者、三分之一X连锁隐性FOXP3缺乏症患者，以及几乎所有替代NF-κB通路先天性缺陷患者。这些疾病均影响胸腺细胞或髓质胸腺上皮细胞（mTEC），破坏胸腺生成和T细胞耐受性。另有报道显示，一例IKZF2患者和一例前TCR-α缺陷患者也产生了抗I型干扰素自身抗体，这两种蛋白通常由胸腺细胞表达。环境因素（如病毒感染诱导I型干扰素产生）可能参与抗体形成。

首例因抗I型干扰素自身抗体导致危及生命的COVID-19的患者是一名色素失调症（色素失禁症（IP)）女性。后续ELISA检测发现，部分未感染的法国色素失禁症（IP)患者也存在此类抗体（Bastard等，2020）。这一发现令人意外，因色素失禁症（IP)此前未被认为与自身免疫或病毒性疾病相关。色素失禁症（IP)（OMIM: 308300）是一种X连锁显性外胚层发育不良症，由IKBKG/NEMO基因LOF种系变异引起。杂合变异女性患者表现为外胚层衍生组织异常，包括皮肤、眼睛、牙齿、头发、乳房、指甲和中枢神经系统（CNS）。皮肤病变经历四阶段进展，最终萎缩/色素减退。严重病例伴随血管病变，导致婴儿期眼科和神经系统后遗症。所有色素失禁症（IP)患者均有皮肤病变，约30%合并神经系统或眼科表现。成年女性色素失禁症（IP)患者若无眼科或神经感觉血管病变后遗症通常健康，部分患者因此未被确诊。

色素失禁症（IP)在普通人群中的患病率约为十万分之一。65%的致病变异为新发，75%以上病例由NEMO外显子4-10（Δ4-10）的11.7 kb缺失导致。少数病例遗传机制未明，可能与NEMO基因座附近假基因干扰分析有关。女性色素失禁症（IP)患者的成纤维细胞和外周血细胞通常呈现完全偏向性X染色体失活。皮肤和血管病变机制可能与TNF依赖性表达突变NEMO等位基因的细胞凋亡有关。色素失禁症（IP)女性通常健康且可生育，而半合子男性胎儿多因凋亡致死。少数存活色素失禁症（IP)男孩多具47,XXY核型或体细胞嵌合。佳学基因通过分析国际色素失禁症（IP)队列，进一步探讨抗I型IFN自身抗体的流行率、后果及机制，以阐明I型IFN缺陷与色素失禁症（IP)女性健康间的潜在关联。

佳学基因检浊纳入了来自10个国家的131例临床确诊女性色素失禁症（IP)患者，患者年龄范围为3周至84岁（平均20岁），其中55%（47/85）为散发病例，45%（38/85）为家族性病例。所有患者（131例，100%）均表现皮肤病变，34%（35/103）伴发眼部并发症，30%（32/105）出现神经系统损害。

基因分析显示，82%患者（108/131）和80%家系（79/99）携带IKBKG/NEMO基因（NM_001099857）的复发性Δ4-10缺失。在11个家系的14例患者中鉴定出10种其他变异，包括：

7种移码/无义变异（c.628_651delinsCG、c.646del、p.Y241*、c.756_765del、c.850del、c.1110dup和c.1204dup），各见于1-2例患者；

1种框内缺失（p.K326del，3例患者）；

2种错义变异（p.A314P和p.H413Y）。除p.K326del在两个无关家系中重复出现外，其余变异均为家系特异性。

通过TNF依赖性NF-κB报告基因检测证实，所有测试变异（包括p.K326del、p.A314P、p.H413Y及远端截短变异c.1204dup）均导致功能丧失（图S1A）。值得注意的是，6种N端截短变异（c.628_651delinsCG等）被预测为pLOF，因其在半合子男性中致死并与女性色素失禁症（IP)相关。另有9个家系的9例患者未发现明确致病变异。佳学基因解码建立的国际队列完整呈现了色素失禁症（IP)的典型临床和遗传特征。

为探究色素失禁症（IP)患者产生抗I型干扰素自身抗体的机制，佳学基因首先验证了循环IFN-α水平升高的假设——这一现象此前在系统性红斑狼疮患者中被报道。然而，采用高灵敏度Simoa检测法分析血浆IFN-α2水平时，我们发现所有色素失禁症（IP)患者（无论是否携带自身抗体）的循环IFN-α2均低于检测限，与健康对照组一致。

已知胸腺功能受损是部分先天性免疫缺陷（IEI）患者及胸腺瘤患者出现抗I型干扰素自身抗体的原因。因此，我们进一步通过磁共振成像（MRI）评估色素失禁症（IP)患者的胸腺形态。

在6名12岁以下的色素失禁症（IP)患者中，胸腺体积较21名同龄对照组显著减小（平均缩小10倍）。此外，6天至10岁的色素失禁症（IP)患者胸腺边缘均呈现平直形态，这一特征通常见于青春期后个体，而所有对照组的胸腺边缘均保持典型的凸起结构。值得注意的是，这6例患者均接受了抗I型干扰素自身抗体检测，其中1例呈阳性。由于胸腺评估均在10岁前完成，而自身抗体多在5-15岁间出现，这一时间差可能影响相关性分析。

为评估胸腺发育异常对T细胞生成的影响，我们检测了胸腺输出标志物。结果显示，色素失禁症（IP)患者的T细胞受体切除环（TREC）水平、近期胸腺迁出的CD4+/CD8+ T细胞、幼稚CD4+/CD8+ T细胞及幼稚γδ T细胞数量均处于正常范围，仅调节性T细胞（Treg）数量略有降低。综上，女性色素失禁症（IP)患者虽存在胸腺体积缩小及结构早衰现象，但残留的胸腺功能仍足以维持正常水平的T细胞生成。

基因解码发现，至少40%的女性色素失禁症（IP)患者携带中和I型干扰素的自身抗体。大型国际队列数据显示，这些抗体从6岁起就保持稳定存在，表明其在生命早期产生并持续终身。这一发现提示，自身抗体的产生与色素失禁症（IP)疾病本身直接相关，而非年龄因素所致。

基因解码显示，色素失禁症（IP)患者的胸腺发育不良可能与TNF介导的细胞死亡有关，特别是胸腺上皮细胞的损伤。值得注意的是，缺乏TNF的个体往往表现出胸腺肥大但结构正常。尽管胸腺体积缩小并呈现早衰特征，色素失禁症（IP)患者的T细胞生成功能仍保持正常水平。根据是否携带抗I型干扰素自身抗体，色素失禁症（IP)患者可被分为比例相近的两组，这可能反映了X染色体失活和胸腺发育过程中的镶嵌现象。这一机制或可解释为何仅约40%的女性色素失禁症（IP)患者会产生此类自身抗体，同时也与色素失禁症（IP)患者临床表型的异质性（如30-50%患者出现眼科或神经系统症状）相吻合。即使在相同家系中，这种异质性也同样存在。

值得注意的是，色素失禁症（IP)患者通常不易发生自身免疫疾病。然而，异常的胸腺结构可能导致部分患者出现自身免疫或自身炎症表现。这种基于胸腺功能缺陷的致病机制与其他免疫缺陷疾病中的发现一致，但色素失禁症（IP)和某些NF-κB通路缺陷患者具有独特特征：其自身抗体主要针对I型干扰素，且T细胞发育基本正常。组织学基因解码显示，色素失禁症（IP)小鼠模型的胸腺皮质变薄、结构异常，与髓质胸腺上皮细胞耗竭相关。

抗I型干扰素自身抗体与色素失禁症（IP)患者发生严重病毒感染密切相关。在基因解码中，所有8例出现危及生命病毒性感染的色素失禁症（IP)患者均携带这类自身抗体。这些抗体与COVID-19重症肺炎、流感肺炎以及黄热病疫苗不良反应的关联已在多个基因解码中得到证实。然而，临床表现的渗透率并不完全：在接种黄热病疫苗的患者中仅20%出现不良反应，44例抗体阳性患者中仅1例发生严重流感肺炎。这可能与患者体内缺乏IFN-β中和抗体有关，或反映疫苗接种时尚未产生自身抗体。

临床建议方面，色素失禁症（IP)患者在接种减毒活疫苗（如黄热病疫苗）前应进行抗I型干扰素自身抗体筛查。对于已确诊携带抗体的患者，早期使用IFN-β治疗、单克隆抗体或抗病毒药物可能有益。基因解码显示，接种SARS-CoV-2疫苗的抗体阳性色素失禁症（IP)患者均仅出现轻症或无症状感染，因此推荐色素失禁症（IP)患者接种COVID-19疫苗和年度流感疫苗。鉴于这些自身抗体可能增加其他未知病毒感染的风险，对色素失禁症（IP)患者进行系统性筛查具有重要意义。