注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与许多其他精神疾病和特征共病。在《多动症需要做的基因检测及其临床表现》中，佳学基因检测基于假设生成方法，总结并解读了关于这些共病遗传结构的现有基因解码数据。定量遗传学基因解码表明，遗传因素在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与多种不同疾病和特征共病中起着重要作用。基于全基因组关联基因解码的分子遗传相关性以及基于多基因风险评分的基因解码结果证实了这一普遍模式，但其效应估计值小于双胞胎基因解码的估计值。利用全基因组方法识别共病背后的特定遗传变异和生物学途径是佳学基因的特色。利用遗传数据进行因果推断的分析支持注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与共病之间存在因果关系，尽管在某些情况下发现的双向效应表明存在复杂的关系。ADHD 与许多精神疾病和特征的共现可以从基因上解释。
《多动症需要做的基因检测及其临床表现》关键词：注意力缺陷多动障碍、共病性、多效性、跨疾病遗传学、全基因组关联基因解码、遗传相关性、多基因风险评分
1. 简介注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 是一种神经发育障碍，其特征是持续的注意力不集中、多动和冲动行为。根据 DSM-5 和 ICD-11 标准，ADHD 在 12 岁之前的儿童期发病，并可持续到成年期（精神障碍诊断和统计手册，2013 年；世界卫生组织，2018 年）。在普通人群中，儿童和青少年的患病率估计为 5-6% ，成人约为 2.8%。ADHD 症状的临床表现从儿童期到成年期会发生变化，儿童期明显的多动会被成年期的内心躁动和健谈所取代。患有注意力缺陷多动障碍（ADHD）的成年人会持续出现注意力问题和组织混乱。尽管注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 患者的生活轨迹差异很大，但总体而言，这种疾病会增加功能性和社会心理障碍的风险，从而可能造成严重的个人和社会损失。ADHD 会影响日常生活的方方面面，包括学业成绩、工作表现和人际关系。
近年来，多动症（ADHD）越来越多地被概念化为注意力问题和多动/冲动维度的极端情况，且在普通人群中持续分布。虽然 DSM-5 或 ICD-11 中定义的注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 存在与否的诊断阈值是临床决策的必要条件，但对于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的病因、伴随症状和后果的已知信息，与其说是诊断阈值上下的定性差异，不如说更符合这种症状严重程度的维度视角。
2. 合并症ADHD 经常与其他疾病共病，包括精神疾病和非精神疾病。多达 70-80% 的注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 患者在整个生命周期中都会合并精神疾病。ADHD 与一生中发生对立违抗性障碍（ODD；~45%）、品行障碍（CD；~20%）、人格障碍（成人高达 ~60%）、重度抑郁障碍 (MDD)/心境恶劣障碍（~40%）、双相情感障碍（BD；~15%）、焦虑症（~35%）、物质使用障碍（SUD；~25%）和饮食失调（~10%）之间存在密切关联。此外，ADHD 与其他神经发育障碍高度共病，例如自闭症谱系（高达 ~65%）、阅读障碍（高达 ~50%）和抽动障碍（~20%）。这里列出的障碍范围并不详尽，重要的是要注意，不同基因解码对共病的估计差异很大，取决于所基因解码的人群（例如，一般人群或注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 患者；儿童或成人）和使用的工具（例如，半标准化临床或完全标准化的训练有素的基因解码人员访谈）。
除了上述障碍外，ADHD 症状严重程度还可能伴随多种不属于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 核心诊断标准的连续分布特征。例如，情绪失调问题，例如情绪波动、暴躁易怒等，经常同时出现。此外，ADHD 患者通常在一个或多个认知领域表现不佳，包括注意力调节和执行功能、奖励和时间信息处理。
共病精神疾病的存在以及同时发生的情绪和认知问题的高分对注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的结果有很大影响。此外，共病是导致该疾病从儿童期持续到成年的主要因素之一 。共病疾病的存在也会使注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的检测、诊断和正确治疗变得复杂。此外，ADHD 患者的共病情况与症状严重程度和损害更强以及死亡率增加密切相关。
鉴于临床意义，了解注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与精神疾病及相关特征广泛共病的原因至关重要。成年期常见疾病（即心境障碍、焦虑症和物质使用障碍）广泛共病的一个可能解释是注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 及相关情绪和认知特征的持续负担，以及它们与日常生活中的社会心理和功能压力源的联系。或者，精神共病也可能是 ADHD、共病状况以及相关情绪、认知和行为特征之间共同遗传倾向的直接表现，而不是通过这些暴露而发病。例如，ADHD 与其他儿童早发性神经发育障碍（如自闭症谱系障碍 (ASD) 或阅读障碍）的遗传和表型共现表明存在共同的遗传背景，尽管共同的遗传责任也可能适用于成人发病的疾病 。考虑到注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 患者在日常生活中接触到的社会心理和功能压力源部分也是由遗传因素驱动的，包括教育程度低、敢于冒险等等，在许多情况下两种途径的结合可能是最有可能的。
佳学基因检测将回顾当前关于利用假设生成方法检验遗传机制在ADHD与其他精神疾病及相关特征共现中的作用的基因解码数据。本文结合定量遗传双胞胎基因解码以及全基因组规模的分子遗传学方法，探索常见和罕见遗传变异的作用。显而易见，一些共现疾病和特征比其他疾病和特征受到了更多的基因解码关注。无论如何，该领域一致认为遗传学在解释ADHD与共病精神疾病和共现特征的关联方面发挥着重要作用。
3.数量遗传学双胞胎基因解码表明，ADHD 的易感性很大程度上源于遗传。最近估计 37 项注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 双胞胎基因解码的平均遗传率为 74% 。如果基于交叉线人评分和临床诊断的 ADHD，双胞胎基因解码表明儿童、青少年和成人的遗传率相似，但仅基于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的自我报告评分时，遗传率会下降至约 40%。双胞胎基因解码还表明，男性和女性的遗传率以及注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的注意力不集中和多动冲动成分的遗传率大致相似。重要的是，对于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的分类临床定义和普通人群中注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 症状的连续测量，遗传率也相似。
多项双胞胎基因解码已探讨了遗传因素对多动症和精神共病的影响。最近一项多变量双胞胎基因解码的荟萃分析表明，多动症症状与其他神经发育障碍症状存在大量的遗传重叠，也与其他外化和内化障碍症状的更广泛概念存在重叠（遗传相关性 0.49–0.56）。大多数关于多动症与神经发育障碍重叠的定量遗传学基因解码都集中在自闭症谱系障碍上；在这些基因解码中，临床和人口样本都进行了检查。英国一项对 6000 多对双胞胎的基因解码报告称，在普通人群中，自闭症样特征和多动症特征之间的遗传相关性大于 0.50。一项对 16,858 对瑞典双胞胎进行的基因解码，由父母评定自闭症和注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 症状，发现了更强的遗传重叠，其中遗传相关性为 0.80。最近的一项大规模家庭基因解码 (N = 1,899,654) 也报告了临床诊断的自闭症和注意力缺陷多动障碍之间存在共同遗传风险的证据，该基因解码发现同卵 (MZ) 双胞胎的注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和自闭症共病家族风险非常高（比值比 (OR) = 17）。这些疾病共病的风险随着亲缘关系的降低而降低（异卵 (DZ) 双胞胎 OR = 4.33；同胞 OR = 4.59），正如遗传介导的关系所预期的那样。 Faraone 及其同事基因解码了瑞典医疗登记数据中注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和智力障碍 (ID) 的遗传关联，模型拟合分析显示，ADHD 和 ID 倾向之间 91% 的相关性归因于遗传因素。另外一些定量遗传学基因解码侧重于外化症状，基因解码表明注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与 ODD 症状、CD、反社会行为和物质使用问题存在遗传重叠。很少有定量遗传学基因解码探讨遗传因素如何导致注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与内化障碍和症状同时发生，但一项双胞胎基因解码表明，共同的遗传因素解释了注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和抑郁症之间的重叠。
除了基因解码 ADHD（症状）与个体疾病或症状领域之间的遗传重叠之外，人们对潜在的一般精神病理学因素的定量遗传学基因解码兴趣日益浓厚，该因素可以捕捉包括注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 在内的多种精神疾病的表型和遗传共变。这些基因解码表明，解释方差在 10% 到 57% 之间。在这些工作的基础上，最近的一项定量遗传学基因解码表明，在考虑了一般精神病理学因素后，ADHD 在遗传上与神经发育结构的联系比与外化和内化结构的联系更紧密。
除了上述与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 同时发生的行为特征和精神障碍之外，数量遗传学基因解码还探索了遗传因素如何影响注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与共病学习困难相关的认知表型之间的关联。例如，发现 ADHD（通过注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 症状或注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 诊断评估）与低智商 (IQ) 之间的关联很大程度上是由于遗传因素，而Faraone 等人（2017 年）发现，被诊断为智力残疾 (ID) 的个体罹患注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的风险较高，并且与非智力残疾个体的亲属相比，智力残疾个体的亲属罹患注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的风险较高。一些双胞胎基因解码也证实，ADHD 的遗传因素与数学和阅读能力的遗传因素相关。
综上所述，定量遗传学基因解码表明，遗传因素在ADHD与其他精神疾病及相关特征的共现中发挥着重要作用。虽然此类分析可以估计遗传因素的参与程度，但它们无法提供关于这种共现的潜在模型的信息，例如，一种疾病/特征是否会影响另一种疾病/特征的患病风险（垂直多效性），或者两种疾病/特征背后的分子遗传因素是否存在多效性（水平多效性）。下一节将回顾的全基因组分子基因解码已为精神疾病的多基因特性提供了证据，并能提供有关这种遗传重叠性质的更详细信息。诸如孟德尔随机化等衍生方法以及对全基因组关联基因解码 (GWAS) 结果的功能性解读也开始为潜在的共病模型和机制提供一些启示。
4.分子遗传学已经对多动症（ADHD）的常见和罕见遗传变异进行了分子遗传学基因解码。最初的分析主要集中在根据该领域现有知识选择的特定候选基因上。然而，本综述强调不带假设的分析，而是在更大规模上基因解码基因组，例如全基因组关联分析（GWAS）或全外显子组测序基因解码等。这些基因解码不仅有助于佳学基因检测了解注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的遗传结构，还有助于佳学基因检测了解其与其他精神疾病和表型的重叠，并且能够识别导致重叠的个体遗传变异和分子通路。
4.1. 常见变体过去15年来，人们一直通过全基因组关联基因解码（GWAS）来基因解码与ADHD相关的常见遗传变异。通过精神病基因组学联盟（PGC）与丹麦iPSYCH计划的合作，在20,183名ADHD患者和35,191名对照者的样本中，首次鉴定出12个全基因组显著位点。这些常见变异（基于SNP的遗传性）解释的遗传性比例约为22%。最近，基于来自 iPSYCH、deCODE genetics 和 PGC 的扩展数据，进行了一项新的注意力缺陷多动障碍 (ADHD) GWAS 荟萃分析，分析的注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 病例数量约为先前 GWAS 荟萃分析的两倍（38,691 名注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 患者和 186,843 名对照），并且将全基因组显著位点的数量增加到 27 个估计的基于 SNP 的遗传率为 14%，低于Demontis 等人先前报告的结果。然而，当针对分离的队列估计基于 SNP 的遗传率时，iPSYCH 的结果（23%）与先前的结果一致，但 PGC（12%）和 deCODE（8.1%）的基于 SNP 的遗传率较低。
这些基因解码为 (a) 估计遗传重叠、(b) 评估因果关系和 (c) 识别注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与其他精神疾病和特征之间的常见遗传变异铺平了道路。
4.1.1. 遗传相关性和多基因风险评分一种广泛使用的评估ADHD与其他表型遗传重叠的方法是估算遗传相关性（rg），这可以估算两种表型在基因组中遗传效应的平均相关性。另一种方法是进行多基因风险评分（PRS）分析。在这种方法中，将来自高功效全基因组关联分析（GWAS）的效应大小用作计算目标样本中PRS的权重，随后可以检验PRS是否与感兴趣的结果相关。因此，结果可以估算多基因风险负担（例如ADHD）与其他疾病/表型风险之间的关系。
通过评估全基因组的常见变异，ADHD 与许多疾病和特征表现出遗传相关性（图 1），包括与多种精神疾病显著相关。相关性最高的是创伤后应激障碍 (PTSD; rg = 0.78 )、大麻使用障碍 (rg = 0.53)、可卡因使用障碍 (rg = 0.50)、MDD (rg = 0.45) 和 ASD (rg = 0.36)，而强迫症 (OCD) 似乎是唯一一种与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 始终呈负相关的精神疾病 (rg = −0.17)。关于与 ASD 的相关性，值得注意的是，在相对同质的丹麦全国队列中进行的分析显示，相关性高达 rg = 0.50，当排除同时被诊断患有注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 ASD 的个体时，这一相关性仍然很高（rg = 0.40）。
图 1.已报告的注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与其他精神疾病（左图）以及行为和认知特征（右图）之间的遗传相关性示意图。实线表示正相关，虚线表示负相关。线宽对应于相关性强度。（a） Grotzinger 等人（2022 年）；（b） Johnson 等人（2020 年）；（c） Cabana-Domínguez 等人（2019 年）；（d） Walters 等人（2018 年）；（e） Kranzler 等人（2019 年）；（f） Demontis 等人（2021 年）；（g） 刘等人（2019 年）；（h） 周等人（2020 年）；（i）Sanchez-Roige 等人（2019a） （j） Pasman 等人（2018 年）；（k）Demontis 等人（2019b）。*与药物相关的表型不涉及临床诊断。
目前，人们也开展了关于多动症 (ADHD) 与行为特征之间遗传相关性的基因解码。普通人群中的注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 症状与确诊注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 之间的遗传相关性非常高 (rg = 0.97)，这表明注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 可以被视为一系列症状中的最末端。此外，23andMe 已基于人群数据基因解码了与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 核心症状相关的行为表型，结果显示注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与延迟折扣（一种衡量奖励处理能力的方法，倾向于折扣延迟奖励的价值而非当前奖励的价值；rg = 0.37）和冲动性（例如缺乏预谋；rg = 0.43）呈显著的正遗传相关。这些发现还表明，一般人群中注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 相关行为背后的生物学机制与被诊断为注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的个体的行为背后的机制存在重叠。
此外，最近有报道称，儿童多动症 (ADHD) 与攻击行为之间存在很强的遗传相关性 (rg = 0.74)，并且有报道称，患有注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和共病破坏性行为障碍 (DBD) 的患者多动症多基因风险评分 (PRS) (PRS-ADHD) 增加。此外，PRS-ADHD 还增加了发育性阅读障碍的风险)。
关于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 SUD 以及相关物质使用行为之间共享遗传学的信息非常广泛，这与这些共病在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 中的高患病率相一致)。共享的遗传背景可能涉及影响外化行为的变异，从而增加 SUD 风险，这与 Sanchez-Roige 等人的基因解码一致，该基因解码报告称注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与药物实验呈正遗传相关性 ( rg = 0.28 )。这项基因解码表明，冲动型人格特质与物质使用和注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 在遗传上相关，这表明冲动可能是导致这些精神疾病的内表型。根据这一观点，最近一项评估冲动在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 共病中的作用的基因解码发现了一种具有高遗传负荷的冒险多动亚型。此外，与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 呈负相关的认知表型相关的遗传变异可能与 SUD 的易感性有关（见下文）。
也有报道称，ADHD 与酒精依赖（rg = 0.44）或酒精滥用（rg = 0.35）之间存在正向遗传相关性。然而，ADHD 与饮酒的遗传重叠似乎表现出始终不同的模式。两项基因解码，一项基于英国生物样本库和 23andMe 队列（N = 141,932），另一项基于百万退伍军人计划的参与者（N = 274,424），调查了衡量酒精消费（AUDIT-C 分数）和酒精滥用（AUDIT-P 和酒精使用障碍 (AUD)）的遗传结构。这些基因解码发现，ADHD 与严重饮酒表型呈正遗传相关性（rg = 0.23（AUDIT-P），rg = 0.37（AUD），但与酒精消费的连续测量呈负遗传相关性（rg = −0.10；rg = −0.17（AUDIT-C））。由于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与认知能力指标呈负遗传相关性（见下文），而饮酒与认知能力呈正遗传相关性，因此可以假设注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和饮酒的共同遗传成分涉及认知相关变异（即增加注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 风险但降低认知能力（从而减少酒精消费）的变异）。
除了与酒精相关的表型外，ADHD 还显示出与吸烟相关表型（例如吸烟开始（rg = 0.41）、每日吸烟量（rg = 0.20））呈正遗传相关性，与吸烟开始年龄呈负相关性（rg = −0.31），其中较低的分数反映了较早的开始年龄。据报道，与非法药物使用（例如大麻使用（rg = 0.16）或如上所述的大麻和可卡因使用障碍）也存在显着的遗传相关性。PRS 分析支持这些遗传相关性分析的结果。例如，在丹麦 iPSYCH 队列中，PRS-ADHD 与大麻使用障碍的风险显着相关（2387 例，48,985 例对照），在可卡因使用障碍的综合数据中与可卡因使用障碍显着相关（2085 例，4293 例对照），并且在英国生物库样本的 PRS-pheWAS 中与当前吸烟显着相关（N = 334,976）。然而，值得注意的是，基因解码发现 PRS-ADHD 只能解释所分析表型中一小部分的差异。此外，在 iPSYCH 队列中（N = 13,116 名患有注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的个体），PRS-ADHD 与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 个体的 SUD 风险增加相关，并且在本基因解码中，PRS-ADHD 仅解释了表型中的少量差异，因为 0.2% 的共病 SUD 总体风险可归因于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 多基因风险。基因解码对注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 进行了 GWAS 荟萃分析，结果表明与认知特征相关的表型与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 存在一致的、显著的负遗传相关性（例如智力（rg = −0.41）、大学完成情况（rg = −0.54）、语言-数字推理能力（rg = −0.36）和受教育年限（rg = −0.53））。使用 GWAS Atlas 工具，并结合更新的、较近期的教育程度 GWAS 结果（N = 76,6345，不包括 23andMe；rg = −0.52），证实了注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与受教育年限之间存在显著的负相关性。有趣的是，最近的一项基因解码剖析了注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 ASD 之间共享和不同的遗传结构，发现 ASD-ADHD 之间共享责任的遗传相关性对于其他精神表型而言很强，而 ASD-ADHD 区分遗传责任与认知特征的相关性最强。
一些基因解码还使用了Demontis 等人 (2019b)对注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 进行的 GWAS 荟萃分析来估计 PRS 并探讨常见注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 风险变异负担对认知指标的影响。这些基因解码发现 PRS-ADHD 与执行功能相关，因为 PRS-ADHD 与中国儿童和青少年的抑制控制显着相关 (N = 963)。虽然本基因解码未发现与工作记忆的关联，但另一项基因解码确实报告了 PRS-ADHD 与工作记忆的关联 (N = 514)；此外，第三项基因解码发现，西班牙队列儿童的 PRS-ADHD 与言语工作记忆之间存在联系 (N = 1555 )。在 ALSPAC 队列中，PRS-ADHD 还与语言相关能力有关 (N = 5919 )，并且与英国生物银行样本的 PRS-pheWAS (N = 334,976 ) 中的教育程度（大学学位）密切相关。在最新的 GWAS注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 荟萃分析中，在费城神经发育队列 (N = 4973) 中评估了 ADHD-PRS 与认知测量的关联。 ADHD-PRS 与注意力和工作记忆等神经认知领域呈负相关。
人们还基因解码了大脑相关表型与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的遗传重叠性。Klein 等人使用不同脑容量的 ENIGMA GWAS 报告了注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与颅内容积的遗传相关性（rg = −0.22），其中与较小颅内容积相关的遗传变异与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 风险增加相关。已知与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 相关的皮层下脑容量均与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 没有显著的遗传相关性。随后对大脑皮层表面积和厚度表型进行的 ENIGMA 基因解码也报告了与皮层总表面积呈负遗传相关性（rg = −0.16），但与其他皮层表型无关。然而，通过 PRS 分析，PRS-ADHD 与儿童尾状核体积较小（N = 1139）以及患有和不患有注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的儿童和青少年的总脑体积较小（N = 511）有关。
总体而言，流行病学基因解码中关于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与精神疾病和特征的表型共现的证据（很大程度上）得到了基于遗传相关性估计和 PRS 分析发现的遗传关联的支持。
4.1.2. 建立因果关系了解注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和同时发生的精神疾病和特征之间是否存在因果关系并推断这种因果关系的方向，可能在制定改善注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 患者生活的策略中发挥重要作用。在观察性基因解码中，由于混杂因素可能影响结果或可能存在反向因果关系，因此很难推断因果关系。已经开发出不同的策略来克服这些推断问题（方框 1）。迄今为止，许多基因解码评估了注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和合并症之间的因果关系，主要集中于 SUD 和吸烟相关特征。到目前为止，结果尚无定论。
框 1. 用于推断因果关系的方法摘要。具有多种测量方法的纵向设计避免了反向因果关系，但是在足够大的样本量中收集许多不同变量的数据成本非常高，并且未测量的混杂因素仍然是这些基因解码中的问题。
双胞胎基因解码设计用于解释可能影响潜在因果关系的因素，通过隐性控制双胞胎中所有共同的因素，即使这些因素尚未测量。这类基因解码的一个问题在于存在非共同的混杂因素，尤其是在这些因素同样未测量的情况下。
随机对照试验(RCT) 通过将受试者随机分配到不同组，并以此平衡各组间已测量和未测量因素的分布，从而避免了未测量混杂因素的影响。在 RCT 中，每个组会受到不同的处理，然后测量并比较每种处理的效果。这种设计避免了混杂因素和反向因果关系问题，但在某些学科中应用 RCT 时，存在明显的伦理问题。
孟德尔随机化(MR) 基于 RCT 设计。该技术利用遗传变异，其等位基因在减数分裂期间被随机分配给群体中的个体，从而创建两组（在双等位基因变异的情况下），其混杂因素的分布据称是平衡的，类似于 RCT。在 MR 中，遗传变异被用作工具变量（遗传工具），作为暴露的替代变量，并测试其对结果的影响。只有当遗传工具满足以下假设时，与结果的显著关联才能为因果关系提供证据：i)与暴露具有稳健关联；ii)仅通过暴露与结果关联； iii)影响暴露和结果的混杂因素相互独立。目前，MR 尤其引人注目，因为它可以很容易地使用大规模遗传基因解码中不同个体组分析性状的汇总统计数据进行分析，而这些数据现已可用于广泛的性状。MR 分析面临的挑战主要与其所做的假设和对基因解码结果的解释有关。磁共振假设难以检验，因此，许多使用不同假设变体的磁共振方法应运而生，例如双向磁共振或使用汇总效应估计的因果分析（CAUSE），旨在对不同类型的水平多效性更具鲁棒性。一般建议是组合使用这些方法，并观察结果的一致性。
潜在因果变量(LCV) 模型也采用了与双向磁共振 (MR) 类似的方法，利用遗传数据推断因果关系，并避免由于水平基因多效性而产生的偏差。该方法采用两个遗传相关的性状，并利用以下事实：如果性状 1 对性状 2 具有部分遗传因果关系，则影响性状 1 的大多数 SNP 将对性状 2 产生成比例的影响，反之则不然。
双胞胎的纵向分析报告了关于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与吸烟、大麻和饮酒之间因果关系的相互矛盾的结果。Treur 等人报告了吸烟的影响，导致晚年注意力问题得分更高，而 Elkings 等人并未发现吸烟、饮酒或大麻滥用对以后注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的影响。此外，Elkings 等人也没有发现注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与饮酒或大麻使用之间的因果关系，但随后对同一样本的基因解码报告，成年早期注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 患者的物质问题增多，女性比男性更严重。
孟德尔随机化 (MR) 基因解码一直报告称，ADHD 遗传倾向与曾经吸烟之间存在正向因果关系，以及相反方向的显著影响。进行进一步后续分析的 Treur 及其同事在他们的 MR 分析中表明，水平基因多效性很有可能影响曾经吸烟对注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的影响这与最近的一项 MR 基因解码一致，该基因解码发现仅当使用注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 作为暴露因素时，当前吸烟才会产生显著结果。在同一基因解码中进行的潜在因果变量 (LCV) 分析提供的证据表明，吸烟的遗传易感性是注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的因果关系，但反之则不然。关于每日吸烟量、戒烟、吸烟年龄和终生吸烟情况，使用 MR 的显著结果显示了预期的影响方向，即注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 会增加这些吸烟相关特征的风险。对于非重度吸烟者，ADHD 的遗传易感性和过去吸烟情况也报告了双向的负面影响，表明当被问及那些不是重度吸烟者的人时，他们过去吸烟的频率较低。然而，没有发现注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 遗传倾向与尼古丁依赖之间存在因果关系的证据，作者认为这可能是因为证据力有限。
此外，使用 MR 报告称，ADHD 遗传倾向与终生大麻使用之间存在正向因果关系，反之亦然，但使用 LCV 未发现任何方向的因果关系。关于饮酒，使用 MR 发现的暗示性证据表明注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 遗传倾向与酒精依赖之间存在正向因果关系，而没有相反方向的证据，然而 LCV 提供了酒精依赖与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 之间存在因果关系的证据，而不是相反方向的证据。还对注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和可卡因依赖以及非法药物成瘾进行了 MR 分析，但没有显着结果，这可能是因为这些基因解码的样本量仍然有限。
最近的一项基因解码报告了 MR 分析以及双向 MR 和 LCV 分析，并得出结论，整体垂直多效性（至少是单一因果方向）可能无法解释注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和物质使用之间众所周知的高共现率，而水平多效性或更复杂的表型因果关系可能是造成这种情况的原因。他们还指出，ADHD、吸烟相关行为、终生使用大麻和饮酒之间可能存在一定程度的周期性反馈回路，这种因果关系可以逃避 LCV 和双向 MR，但仍可在一定程度上被其他 MR 方法检测到。鉴于作者在基因解码中使用了更有限的基因变异子集（在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 病例中报告的关联的一半），佳学基因检测不能放弃他们在 MR 分析中有限的功效来检测上述基因解码在相同数据集中发现的关于每日吸烟量、戒烟和终生大麻使用的显著发现。
一些基因解码还评估了注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与 MDD 或智力之间的因果关系。一项同时采用纵向设计和 MR 分析的基因解码表明，ADHD 会增加晚年患抑郁症的风险，这与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 遗传倾向对随后的 MDD 的因果关系一致。然而，作者的 MR 发现对于定义更广的抑郁症有所不同，相反方向的因果关系表明，广义抑郁症的遗传倾向可能对注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 产生因果关系。最近的一项 MR 基因解码包括额外的敏感性分析，例如使用汇总效应估计值的因果分析 (CAUSE)，复制了 MDD 的这些发现。此外，已有证据表明，使用 MR 和双胞胎的纵向设计可以发现注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和智力之间存在双向负相关关系。
总体而言，现有基因解码数据的结果尚无定论，且部分结果难以解释。ADHD 与其他共病障碍之间的关系可能无法仅通过单向的简单因果关系来解释，而可能指向更复杂的关系。评估因果关系的不同方法各有优缺点，需要不同的假设来支持；例如，未测量的混杂因素可能是纵向基因解码中的问题，而水平多效性可能是 MR 基因解码中的问题。在解释结果时，还必须考虑基因解码特征，例如样本量；例如，MR 的阴性结果可能是由于识别遗传变异的 GWAS 样本量有限。近期有助于设计和解释 MR 基因解码的指南、评估因果关系的新方法以及跨不同方法和样本对证据进行三角测量的其他基因解码将有助于更好地理解注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与不良健康结果之间的时间关系。
4.1.3. 跨疾病分析上述通过遗传相关性和PRS分析基因解码遗传结构的基因解码，利用常见的遗传变异，清楚地表明ADHD与其他精神疾病和特征的共现至少部分基于遗传变异。基因解码人员现已开始通过跨疾病分析来识别潜在的个体遗传变异。这些分析的摘要（详见下文）如表1所示。
表 1.包括注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 在内的跨疾病/特质基因解码摘要。ADHD：注意力缺陷多动障碍；ASD：自闭症谱系障碍；BD：双相情感障碍；MDD：重度抑郁症；SCZ：精神分裂症；ANO：神经性厌食症；OCD：强迫症；TS：图雷特综合征；DEP：抑郁症；ALCH：酒精滥用；ANX：焦虑症；PTSD：创伤后应激障碍；EA：教育程度；IQ：智商。疾病/特征样本大小参考精神疾病注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、自闭症 (ASD)、双相情感障碍 (BD)、重度抑郁症 (MDD)、精神分裂症 (SCZ)33,332 例病例和 27,888 例对照精神病基因组学联盟跨疾病组（2013）注意力缺陷多动障碍、脑功能障碍14,259 例病例和 21,363 例对照van Hulzen等人（2017）ADHD、ANO、ASD、BD、MDD、OCD、SCZ、TS232,964 例病例和 494,162 例对照Lee等人（2019）注意力缺陷多动障碍、自闭症、强迫症、抽动症41,983 例病例和 51,311 例对照Yang等人（2021年）注意力缺陷多动障碍、脑功能障碍39,451 例病例和 65,552 例对照O'Connell等人（2019）注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、自闭症 (ASD)、双相情感障碍 (BD)、认知功能障碍 (DEP)、精神分裂症 (SCZ)92,119 例病例、117,225 例对照和 688,809 个连续评分 (DEP)Wu等人（2020年）ADHD、ALCH、ANO、ANX、ASD、BD、MDD、OCD、PTSD、SCZ、TS462,483 个病例，1114,731 个对照，147,267 个连续评分（ALCH）Grotzinger等人（2022年）注意力缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症34,462 例病例和 41,201 例对照Mattheisen等人（2022年）行为和认知特征注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、注意力缺陷多动障碍ADHD（2064 个三重奏组，896 个病例组和 2455 个对照组），EA（328,917 个）Shadrin等人（2018）注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、注意力缺陷多动障碍ADHD（19,099 例，34,194 例对照），EA（842,499 例）O'Connell等人（2020年）多动症、智商多动症（19,099 例，34,194 例对照），一般智力（269,867 例）O'Connell等人（2020年）注意力缺陷多动症、终生使用大麻注意力缺陷多动症（19,099 例病例和 34,194 例对照），终生使用大麻（14,374 例病例和 17,956 例对照）Soler Artigas等人（2020年）该领域由精神病基因组学联盟跨疾病工作组于 2013 年发表的一项早期基因解码启动，该基因解码在 33,332 例病例和 27,888 例对照中调查了五种精神疾病（包括 ADHD、ASD、精神分裂症 (SCZ)、MDD 和 BD）之间的重叠情况（精神病基因组学联盟跨疾病组，2013 年）。在这项基因解码中，确定了四个全基因组显著位点（靠近基因ITIH3、AS3MT、CACNB2和CAC-NA1C），其中前三个在模型选择分析中也似乎与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 相关。通路分析表明钙通道信号基因在这五种疾病中都发挥了作用。 PGC 跨疾病工作组的第二项基因解码将跨疾病荟萃分析扩展到八种精神疾病（ADHD、ASD、SCZ、BD、MDD、Tourette 综合征 (TS)、神经性厌食症 (ANO) 和 OCD）以及 232,964 例病例和 494,162 例对照。共鉴定出 146 个独立的主要单核苷酸多态性 (SNP)；其中，109 个（75%）显示出涉及八种疾病中的至少两种的多效性效应。使用贝叶斯统计框架估计与每种疾病关联的后验概率，发现 109 个多效性基因座中有 17 个与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 以及至少一种其他疾病相关。有趣的是，作者发现 11 个多效性基因座对不同疾病的风险表现出相反的影响。其中三个显示与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 相关，一个在 SCZ 中呈现相反的效果，另外两个在 ANO 中呈现相反的效果。最具多效性的 SNP 涉及RBFOX1，它编码一种主要在神经元中表达的剪接调节剂，参与神经元迁移和突触形成和DCC，它编码一种在神经发育过程中在轴突引导中起重要作用的蛋白质。更普遍的是，在多种脑组织中都观察到多效基因表达的富集，特别是在神经元中。这些多效风险位点富含参与神经发生、神经系统发育调节和神经元分化的基因。通过 109 个多效风险位点涉及的基因的时空基因表达模式在胎儿中期左右表现出表达峰值；出生后，基因表达逐渐增加，直至成年。
最近还报告了 2013 年发表的 PGC 基因解码中对五种疾病（ADHD、ASD、SCZ、MDD 和 BD）进行的荟萃分析的更新，包括样本量大幅增加。基于 GWAS 多性状分析 (MTAG) 方法，发现八个基因与五种疾病中的至少四种相关，分别是SORCS3、GABBR1、GLT8D1、HIST1H1B 、 HIST1H2BN 、 HIST1H4L 、 KCNB1和DCC。这些结果与上述更大规模的 PGC 八种疾病分析中报告的结果高度重叠。
在另一项包含 41,983 例病例和 51,311 例对照的基因解码中，还对八种疾病的一个亚组，即在儿童期出现典型症状的疾病（ADHD、ASD、OCD 和 TS）的遗传共享进行了基因解码。通过基因组结构方程模型，基因解码人员确定了 ADHD、ASD 和 TS 的共同因素。随后，通过对这三种疾病进行基于 SNP 和基因的荟萃分析，他们分别确定了 7 个独立的多效性位点和 18 个基因（包括ST3GAL3、MANBA、SORCS3、DUSP6、WNT3 和 XRN2等）。大多数结果在早期的八种疾病荟萃分析中并未观察到，这表明它们在精神疾病的早发中发挥了作用。基于SNP和基因多效性分析的200个主要发现，进行富集分析，突出了与神经元发育、轴突形成以及突触结构和组织相关的通路，这些通路是最重要的通路之一。对多效性位点基因表达的组织特异性分析，显著且主要地提示了额叶皮质、基底神经节、下丘脑、小脑、杏仁核和海马体。胎儿大脑似乎尤其与此相关。
最后，PGC 跨疾病工作组的最新基因解码将跨疾病分析扩展至 11 种精神疾病。除了前一项基因解码中的 8 种疾病外，还添加了以下疾病：创伤后应激障碍、焦虑和酗酒问题。这项基因解码主要关注跨疾病遗传结构在基因组因素的病因、诊断和治疗效用方面的有效性，确定风险机制是在疾病特定水平还是在更聚合的因素水平（例如在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 水平、潜在神经发育因素水平或潜在一般因素水平）上起作用。该基因解码的主要结论之一是，由 ADHD、ASD、PTSD 以及程度较小的 MDD 组成的神经发育障碍因素在捕捉与外部生物行为特征的遗传关系以及功能基因组和分子水平的分析方面无效。相反，在疾病特异性层面，佳学基因检测观察到与外部生物行为特征和个体SNPs相关的遗传关联存在强烈的异质性，尤其是在自闭症谱系障碍（ASD）与包括注意力缺陷多动障碍（ADHD）在内的其他神经发育因素相关的疾病之间。因此，先前描述的跨疾病行为遗传学发现（报告ASD与ADHD之间最强的相似性）并不适用于这些分子遗传学发现，至少在常见变异方面是如此。近期行为和分子遗传学基因解码结果的不一致模式凸显了进一步开展大规模跨疾病基因解码的必要性。
除了跨多种疾病进行荟萃分析外，还对几种注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 共病疾病组合进行了成对荟萃分析。最近的一项基因解码通过对大型数据集进行跨疾病分析，调查了注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 ASD 的共同遗传风险，总计 34,462 例病例和 41,201 例对照。这项基因解码确定了这些疾病共有的七个基因座，其中两个之前并未被确定为注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 ASD 之间共有的。这两个新的关联位于 1 号染色体上的高度多效性的多基因位点（包括PTPRF、KDM4A、ST3GAL3和MIR6079）和4 号染色体上的MANBA基因位点。这两个新的关联也在对 ADHD、ASD 和 TS 的分析中得到确定。为了识别和确定假定的因果共享基因的优先顺序，作者进行了一项全转录组关联基因解码 (TWAS)，识别了MANBA、MOCS2和CCDC71基因。基于基因的分析突出了另外两个新的候选基因（SORCS3和DUSP6），它们与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 ASD 的共同风险有关，也发现了这些基因。有趣的是，除了共享基因座之外，这项基因解码还首次提供了区分这两种疾病的几种基因变异的证据。2017 年发表的一项基因解码报告了注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 BD 之间的基因重叠，这得到了临床和流行病学基因解码的有力支持。由于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的样本量仍然有限，观察到两个全基因组显着的多效性基因座，靠近基因CEP85L和TAF9BP2。基于早期发病年龄限制 BD 样本，在ADCY2基因附近发现了一个显著的多效性位点。第二项基因解码利用了注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 BD 的更大样本量，并确定了五个共同位点（靠近基因EMCN、NPAS3、RP11 – 6N13.1、RP1 – 84O15.2和CTC-447K7.1）。
除了识别与至少一种其他精神疾病具有多效性的基因之外，人们也越来越多地探索注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与多种行为和大脑特征之间的遗传相关性的潜在变异。第一个例子是两项基因解码，它们确定了与 ADHD、教育程度 (EA) 和/或智力有关的变异。在第一项基因解码中，他们基于 3000 多名患者的数据，在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 EA 的连接分析中观察到三个共享基因座（KDMA4，它靠近已知的注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 风险基因座中的ST3GAL3和PTPRF 、 PINK1和MEF2C）。正如预期的那样，基于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 EA 之间的负相关性，对于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 EA 观察到每个基因座关联信号最强的三个变异的相反效应方向。同一作者采用相同设计进行的最新基因解码受益于现在可用于 ADHD（来自 2019 年 GWAS）和 EA（842,499 人）的样本量大大增加，作者还纳入了智力数据（269,867 人）。该基因解码确定了注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与 EA 和/或智力之间共享的 30 个基因座（接近基因CALN1、FOXP1、FOXP2、MEF2C、PTPRF和SORCS3等）；在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和 EA 中观察到 24 个基因座，其中 7 个对两种表型都是新的，在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和智力中观察到 15 个基因座，其中 4 个是新的。其中 9 个基因座与所有三种表型均有关联。有趣的是，尽管注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与这两种特征总体上呈负遗传相关性，但在单个共享基因座中却观察到相反和一致的效应方向。在一项分析中，作者使用 2019 年注意力缺陷多动障碍 (ADHD) GWAS 和 32,330 名报告使用大麻的个体的数据，检查了注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和终生使用大麻之间的遗传重叠，发现了两个多效性 SNP 以及多效性基因WDPCP和ZNF251。
就ADHD风险变异与脑成像特征的多效性而言，迄今为止的分析仅限于样本量足够大的全基因组关联分析（GWAS）的脑结构特征。最近的一项基因解码利用ENIGMA皮层下灰质体积全基因组关联分析（GWAS），发现了ADHD与多种脑特征之间遗传共通性的遗传变异。基因解码发现两个基因位点与ADHD风险和颅内容积均相关，一个位于15号染色体（SEMA6D），另一个位于16号染色体（基因间）。另外还确定了四个与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 相关的基因位点，以及杏仁核（3 号染色体，基因间）、尾状核（5 号染色体，LINC00461）和壳核（15 号染色体，SEMA6D和 2 号染色体，基因间）的体积。虽然结果仍然有限，但此类基因解码未来可能会告诉佳学基因检测从基因到涉及大脑结构和功能网络的疾病的生物学途径。最近发表了一种朝这个方向发展的有趣新方法：以在各种精神疾病中观察到的大脑皮质厚度改变情况为出发点，作者采用虚拟组织学方法来识别与个体疾病以及通过皮质改变和遗传学相关的疾病组有关的基因共表达模块。对于 ADHD，星形胶质细胞、CA1 锥体神经元和小胶质细胞特有的基因表达谱呈负相关。同一组细胞类型特有的基因表达谱也与六种精神疾病的大脑结构的主要成分相关。
纵观本节所描述的基因解码，很明显，基于创新统计和生物信息学方法整合大型国际数据源可以增强佳学基因检测对注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 及其共病精神障碍和特征所涉及的生物过程的理解，并有助于阐明所涉及的大脑网络和细胞类型。
4.2. 稀有变体如上所述，基于双胞胎基因解码的注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 总遗传率 (74%)与基于注意力缺陷多动障碍 (ADHD) GWAS 中分析的常见变异估计的 SNP 遗传率 (14–22%) 之间存在差异，这表明罕见变异尽管在人群中个别出现频率不高，但可能在该疾病中发挥额外作用，因为它们通常具有更大的效应大小。尽管注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 具有高度遗传性和多基因性，但与许多其他类似的遗传性和多基因疾病（包括 SCZ、ASD 和 ID）相比，罕见突变受到的关注相对较少。尽管如此，人们已在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 中基因解码了稀有拷贝数变异 (CNV) 多年，越来越多的基因解码使用外显子组芯片方法或全外显子组测序 (WES）。基因解码结果支持与ADHD以及其他常与ADHD共病的精神和神经发育障碍（例如ASD）相关的罕见变异的多效性。目前尚无基因解码关注与ADHD相关的认知特征（除智力残疾（ID）中的低智商外）。
对 CNV 的基因解码首次为了解注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与其他疾病之间罕见变异重叠程度提供了线索。一项对约 300 个有注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 儿童的亲子三重奏的基因解码发现了 14 个较大的（>200 Kb）新生 CNV，其突变率是对照组的四倍，与 ASD、SCZ 或 TS 中观察到的突变率相似。其中四个 CNV 此前已被证明与其他神经发育障碍有关（ASD、SCZ、TS 和发育迟缓/智力障碍）。另一项针对 6000 名患有注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的儿童和成人的基因解码优先考虑了罕见和常见 CNV 中的 26 个基因，其中 5 个基因显示与 8 种精神疾病（ADHD、ASD、SCZ、BD、MDD、ANO、TS 和 OCD）的综合测量存在基因关联）。最后，一项针对 30 个患有注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的亲子三人组的基因解码合并了通过 WES 识别的 SNV 和 CNV 数据，结果表明，平均而言，携带遗传性 SNV/CNV 变异的儿童合并症的数量是携带新发变异的儿童的两倍，尽管由于样本量较小，这些只是初步结果。
最近，WES 基因解码开始提供与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 共病有关的 SNV 的信息。首先，一些基因解码将注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 患者的样本与患有其他精神或神经发育障碍的患者的样本进行了比较，以检测多效性影响。例如，一项对 8000 名患有 ASD 和/或注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的儿童和 5000 名对照者的 WES 基因解码表明，这两种神经发育障碍具有相似的进化受限蛋白质截短变异负担，并且这些变异出现在相似且重叠的基因集中。这项基因解码中最重要的跨疾病发现是MAP1A，这是一种在大脑中高度表达并参与神经元微管组织此前，在 ASD 和 SCZ 中也报道过该基因存在过量的错义变体 (即导致蛋白质氨基酸转换的变体)。GRIN2B编码谷氨酸受体超家族的一个成员，参与兴奋性突触传递，在患有注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的患者和其他神经发育障碍（包括 ASD、SCZ、发育迟缓或语言障碍）的受试者中，通过 Sanger 或下一代测序 (NGS) 基因解码发现该基因发生了突变。最后，一项针对 100,000 名参与者（包括 ADHD、SCZ、BD 和 ID）的 13 个数量性状和 10 种疾病的 WES 基因解码揭示了蛋白质截断变体 (PTV) 的跨疾病富集，这些变体发生在 PTV 不耐受基因 (PI-PTV ) 中。有趣的是，患有多种神经发育或精神疾病的患者表现出更显著的PI-PTV富集，而这种富集并非由任何单一疾病驱动。这表明，PI-PTV整体上可能具有多效性，可能影响一些与多种神经发育和精神疾病风险相关的核心中间表型。尽管本基因解码不能排除某些基因具有疾病特异性效应。
SNV 与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 共病相关的第二个证据来源是系谱基因解码，这些基因解码发现，携带特定基因罕见突变的个体同时存在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和其他精神疾病或特征。在许多情况下，这些系谱是根据其他非精神疾病确定的。通过这种方式可以识别出以下几种基因：注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和自闭症 (ASD)（YWHAZ）、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、强迫症 (OCD)、攻击行为、智力残疾 (ID)、语言障碍、面部特征畸形和癫痫 ( PACS1）、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、智力残疾和先天性白内障 ( KCNA4） 、伴有综合征性视网膜色素变性的注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和智力残疾 ( SCAPER）、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、学习困难、精细运动发育迟缓和多种先天性异常 ( ASH1L）、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、自闭症和失眠 ( CRY1），以及注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、全面发育迟缓、小头畸形、语言迟缓和畸形特征（STAG2）。
如上所述，目前有报道将几种基因和通路中的罕见和常见遗传变异与（相同或不同的）精神疾病联系起来。因此，开发能够整合不同类型遗传变异数据的方法可能会最大限度地提供有关基因共享在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 及其合并症中的作用的信息。第一项旨在进行此类整合的基因解码使用了一种简单的跨疾病设计来调查 ID 和注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 之间的基因共享：基于在诊断环境中评估的导致 ID 的罕见变异的基因列表，作者调查了这组基因中的常见变异是否与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 相关。他们确实在两个独立样本中发现整个基因组存在显著关联。最密切相关的基因是ST3GAL3、TRAPPC9和MEF2C。在果蝇模型中，后两个基因已被证实与ADHD样行为有关，而ST3GAL3基因在该模型生物中尚无同源物。未来基于全基因组测序的基因解码将使佳学基因检测能够使用更复杂的整合方法。
从上述关于罕见变异的基因解码来看，目前尚无关于ADHD共病分子通路的清晰图景。然而，根据佳学基因检测目前所知，大多数通过罕见变异导致ADHD的基因似乎并非ADHD所特有，也会导致其他精神和神经发育障碍。未来使用更大样本量和结合常见变异和罕见变异的新方法进行的基因解码将有助于阐明这一图景。
