“早上想打盹，中午还想睡，下午眼皮又打架，可一到晚上拿起手机，嘿，精神了！”这些话听起来有点逗，但其实说出了现在很多年轻人的真实情况。大家都像在高速路上飞奔，为了工作和梦想，连睡觉时间都舍得牺牲，996、007的工作模式成了常态。
工作压力大得跟潮水一样，不停地挤占我们宝贵的睡眠时间。于是，“报复性熬夜”就成了我们无声的反抗。白天忙忙碌碌，只有晚上才能感觉时间是自己的，手机成了夜里最好的陪伴，一不小心就熬到了天亮，然后又得开始新一轮的时间赛跑。
《2024中国居民睡眠健康白皮书》就像一面镜子，照出了我们大多数人的睡眠状况：平均每晚只睡6.75个小时，还睡得不深，有近三成的人每晚睡眠时间甚至不到6小时。失眠、浅睡、梦短，这些问题不再是别人的事，而是很多人都有的烦恼。
晚上睡不着，白天没精神，这不仅是心理疲惫，也是身体在抗议。熬夜这个坏习惯，对身体伤害可大了，会增加得心血管疾病、记忆力下降的风险，熬夜使得主要心血管不良事件的风险提升92%；增加海马体中抑制神经元活动，破坏记忆巩固；导致癌症的发生等等。早在2007年，国际癌症研究机构（IARC）就把熬夜（包括昼夜节律打乱的轮班工作）定义为2A类致癌物。
不过好消息是，大连医科大学的研究团队发现，睡眠不足和癌症之间有点关系，是因为睡眠不足会让身体里的脂肪酸氧化乱套，从而增加得癌症的风险。但他们也找到了一个好东西——β-内啡肽，这是一种和睡眠有关的激素，如果调节好它，就能改善睡眠，还能降低因睡眠不足导致的癌症风险。这就像是在沙漠里找到了一口井，给那些经常熬夜的人带来了一丝希望。
第一步，研究者定位生物机体内感知昼夜节律的关键一环 —— 脂肪酸氧化（FAO）。
研究者发现睡眠不足的 SD 组小鼠昼夜节律紊乱。随后分析野生型小鼠在 SD 和对照组培养后的肺组织差异，RNA 测序显示 SD 后很多基因失去昼夜振荡且与脂质代谢尤其是 FAO 高度相关。FAO 参与能量等反应，相关代谢酶和代谢物有生物节律。对比发现对照组 FAO 基因有节律，SD 组紊乱，超高效液相色谱 / 质谱分析显示 SD 小鼠肺组织中振荡脂质代谢物减少，游离脂肪酸占比最大。可见 FAO 能在基因表达和代谢功能水平上感知 SD 诱导的生理状态节律紊乱。
FAO能感知到SD情况下的昼夜节律紊乱
第二步，找到FAO在SD促癌过程中担任的“角色”。
与对照组对比，SD 加速肺癌发生发展，如促进肺肿瘤形成、提高相关蛋白水平及增加特定基因表达。在患者源性异种移植模型中，SD 使肿瘤体积增加、降低肿瘤小鼠存活率并提高干性标记物表达。对肺肿瘤 RNA-seq 分析发现，SD 显著上调基因主要属于脂肪酸代谢尤其是 FAO，且 SD 组肿瘤组织中 FAO 基因表达量高且节律紊乱。研究者给小鼠注射 FAO 抑制剂 ETO，结果 ETO 逆转 SD 增强的肿瘤发生及阻碍相关指标升高。总结：FAO 感知昼夜节律紊乱是 SD 增强肺癌干性的基础，FAO 受抑制则阻碍肿瘤进展
FAO昼夜节律紊乱维持SD诱导的肺肿瘤病变
第三步，详细定位到FAO节律紊乱维持SD诱导肺癌干性过程中的关键分子。
对比两组，研究者定位到 13 个可能致 SD 致癌 FAO 节律紊乱的常见基因。其中，Acsl1 mRNA 水平在 SD 处理的肺肿瘤中显著升高，患者源性异种移植模型中 ACSL1 蛋白表达也增加。敲除 Ascl1 后，SD 促进肺癌进展作用被阻断，证实 ACSL1 是 SD 增强肺肿瘤发生发展的必要条件。研究者进一步分析长链 FAO 代谢物，聚焦 PA 及其代谢产物 PA-CoA。ACSL1 能将 PA 转化为 PA-CoA 促进 FAO，睡眠不足扰乱 ACSL1 节律使更多 PA 转化为 PA-CoA，促进肺癌生长和干性特征维持。此外，ACSL1 能感知 SD 诱导的 CLOCK 节律失常促进肺癌发生。
睡眠不足致癌的信号通路
当然，好消息是，研究者找到了解“癌”方案——β-内啡肽。
在 14 种睡眠相关激素中，研究者发现注射 β- 内啡肽能显著下调肺癌细胞系中 CLOCK 和 ACSL1 mRNA 表达，连续给药可逆转 SD 诱导的肿瘤生长。为评估临床价值，开展前瞻性和回顾性临床研究，评估血清 β- 内啡肽水平、睡眠质量与肺癌发展的临床相关性。结果显示，血清 β- 内啡肽水平与深度睡眠和 REM 比例正相关，与清醒次数负相关，能预测睡眠质量。对 62 例肺癌患者的回顾性分析表明，β- 内啡肽水平与 CLOCK、ACSL1、CD166 和 Ki-67 评分负相关，有抗肿瘤效果，且高 β- 内啡肽水平有较好预后价值。
临床试验中β-内啡肽水平与指标之间的影响
研究揭示，β-内啡肽，这一与睡眠紧密相连的激素，或能成为我们抵御癌症侵袭的利剑。通过调节β-内啡肽的水平，不仅能够改善睡眠质量，更能在一定程度上逆转睡眠不足所引发的致癌风险。这一发现，如同荒漠中的甘泉，为那些因熬夜而焦虑的灵魂带来了一线生机。
因此，“睡眠不足，癌症来找”是有科学依据的。睡眠的重要性不言而喻，不如就从今天开始早睡计划吧！
参考资料：
[1]Peng F, Lu J, Su K, Liu X, Luo H, He B, Wang C, Zhang X, An F, Lv D, Luo Y, Su Q, Jiang T, Deng Z, He B, Xu L, Guo T, Xiang J, Gu C, Wang L, Xu G, Xu Y, Li M, Kelley KW, Cui B, Liu Q. Oncogenic fatty acid oxidation senses circadian disruption in sleep-deficiency-enhanced tumorigenesis. Cell Metab. 2024 May 14:S1550-4131(24)00138-4. doi: 10.1016/j.cmet.2024.04.018. Epub ahead of print. PMID: 38772364.
