阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，也是老年期痴呆最主要的类型。随着全球人口老龄化加剧，AD的发病率逐年上升，严重威胁老年人的健康和生活质量。其主要病理特征包括大脑中β - 淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的细胞外老年斑、过度磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结，以及神经元丢失和突触功能障碍等 。患者通常表现出进行性的认知功能减退、记忆力丧失、语言障碍和行为异常等症状。目前，临床上尚无能够有效治愈AD的方法，现有的药物治疗主要是缓解症状，无法阻止疾病的进展。因此，寻找新的治疗策略成为AD研究领域的当务之急。

自然杀伤细胞（NK细胞）是免疫系统中的重要组成部分，属于淋巴细胞。NK细胞无需预先致敏，就能非特异性地识别和杀伤某些靶细胞，如病毒感染细胞和肿瘤细胞 。NK细胞表面表达多种受体，包括激活性受体和抑制性受体，这些受体通过识别靶细胞表面的配体，调节NK细胞的活性。当激活性信号占优势时，NK细胞被激活，释放穿孔素、颗粒酶等物质，使靶细胞穿孔、凋亡；同时，NK细胞还能分泌多种细胞因子，如干扰素 - γ（IFN - γ）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等，调节免疫反应，增强机体的免疫防御功能。

1. 清除Aβ沉积：Aβ的异常聚集是AD发病的关键环节。研究发现，NK细胞可以通过表面的FcγRⅢA受体识别并结合被抗体包被的Aβ，进而发挥细胞毒性作用，清除Aβ 。此外，NK细胞分泌的细胞因子IFN - γ能够上调小胶质细胞表面的FcγR表达，增强小胶质细胞对Aβ的吞噬能力，间接促进Aβ的清除。

2. 调节炎症反应：AD患者大脑中存在慢性炎症反应，炎症因子的过度表达会加重神经元的损伤。NK细胞具有免疫调节功能，能够抑制促炎细胞因子如白细胞介素 - 6（IL - 6）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）的产生，同时促进抗炎细胞因子如白细胞介素 - 10（IL - 10）的分泌，调节大脑内的免疫微环境，减轻炎症对神经元的损伤 。

3. 促进神经元存活与再生：NK细胞分泌的神经营养因子，如脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）等，对神经元具有营养和保护作用，能够促进神经元的存活、生长和分化，改善突触功能，有助于受损神经元的修复和再生。

1. 动物实验成果：在AD动物模型研究中，NK细胞治疗已取得令人鼓舞的结果。例如，将健康小鼠的NK细胞输注到APP/PS1转基因AD小鼠模型体内，一段时间后，发现小鼠大脑中的Aβ斑块数量减少，认知功能得到改善。通过免疫组化分析显示，小鼠大脑内的炎症细胞浸润减轻，炎症因子水平降低。同时，检测到小鼠海马区神经元的突触密度增加，提示NK细胞治疗可能促进了神经元的修复和突触再生 。

2. 临床试验探索：目前，虽然NK细胞治疗AD的大规模临床试验较少，但已有一些初步的临床研究。在一项小型临床试验中，选取了轻度至中度AD患者，给予自体NK细胞回输治疗。治疗后，部分患者的认知功能评分有所改善，日常生活能力也有所提高。在安全性方面，未观察到严重的不良反应，仅有少数患者出现短暂低热、乏力等轻微症状，可自行缓解 。然而，由于样本量较小，观察时间有限，仍需要大规模、多中心、随机对照的临床试验进一步验证NK细胞产品治疗AD的疗效和安全性，确定最佳的治疗方案，包括NK细胞的来源、剂量、输注频率等。

五、案例聚焦：SNK01临床试验的突破性进展

1、临床试验设计与核心数据NKGen Biotech开发的SNK01是一款非基因编辑的自体NK细胞疗法，通过体外扩增与激活增强其免疫活性。2023年，该公司在《Alzheimer's & Dementia》期刊发表了1期ASK-AD试验（NCT04678453）关键数据：

* 患者群体：纳入20例轻至中度AD患者（年龄65-85岁，MMSE评分≥15），分为低剂量（1x10^9细胞）、中剂量（2x10^9细胞）和高剂量（4x10^9细胞）组。

* 疗效指标：

认知功能改善：治疗12周后，30%的患者ADCOMS评分较基线提升≥3分，其中2例中度AD患者转为轻度AD（CDR-SB评分下降≥1分）；

生物标志物变化：脑脊液（CSF）中磷酸化tau蛋白（pTau181）水平平均下降23%，Aβ42/40比值降低17%，神经炎症标志物（如IL-1β、TNF-α）显著减少；

安全性：未观察到严重不良反应，仅3例患者出现短暂性头痛或疲劳，经对症处理后缓解。

长期随访：末次给药24周后，高剂量组仍有60%患者维持认知稳定，其中1例患者MMSE评分提升4分，ADAS-Cog评分下降6分。

2、典型病例：患者A的改善历程

* 背景：72岁女性，基线MMSE评分18分（中度AD），伴有记忆衰退、定向障碍及轻度抑郁。

* 治疗过程：接受2次SNK01高剂量输注（间隔4周），同时维持常规药物治疗。

* 疗效：6个月后，家属反馈患者日常生活能力显著提升（可独立完成购物、烹饪），MMSE评分升至21分，脑PET成像显示颞叶Aβ斑块减少约15%。

六、其他NK细胞疗法案例与机制探索

1、案例2：Caribou Biosciences的基因编辑NK细胞

* 技术特点：通过CRISPR-Cas9敲除NK细胞表面的PD-1受体，增强其抗肿瘤及抗炎活性。

* 临床前数据：2022年《Science Translational Medicine》报道，在AD小鼠模型中，基因编辑NK细胞可穿透血脑屏障，清除Aβ斑块并促进小胶质细胞向抗炎表型转化，显著改善认知功能。

* 进展：该公司已启动针对AD的1期临床试验（NCT05468295），初步数据显示NK细胞在人体内的安全性和脑内迁移能力。

2、案例3：NK细胞联合疗法的探索

* NK细胞+抗体偶联药物（Aβ靶向抗体）：一项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的体外研究显示，NK细胞与Aβ抗体联合使用可显著增强对Aβ沉积细胞的杀伤效率（比单独治疗提高3-5倍）。

* NK细胞+免疫检查点抑制剂：临床前模型表明，PD-1抑制剂与NK细胞联合治疗可进一步激活NK细胞，促进神经炎症的清除。

1. 治疗效果的稳定性：尽管在部分动物实验和小规模临床试验中观察到NK细胞治疗AD的积极效果，但治疗效果的稳定性有待提高。不同来源的NK细胞（如外周血、脐带血、NK细胞系等）在生物学特性和治疗效果上可能存在差异，且体内复杂的微环境可能影响NK细胞的活性和功能，导致治疗效果的波动。如何优化NK细胞的来源和制备方法，提高治疗效果的稳定性，是需要解决的问题。

2. 长期安全性担忧：虽然短期研究显示NK细胞治疗具有较好的安全性，但长期安全性仍需进一步观察。NK细胞在体内的长期存活、分布和功能变化情况尚不明确，是否会引发远期不良反应（如免疫反应、自身免疫性疾病等）也有待长期随访验证。此外，多次输注NK细胞是否会导致机体免疫耐受，影响治疗效果，也需要深入研究。

3. 作用机制的深入理解：虽然目前对NK细胞治疗AD的潜在机制有了一定认识，但仍有许多未知之处。例如，NK细胞与大脑内神经细胞、免疫细胞之间的相互作用细节尚未完全明确，NK细胞调节神经炎症和促进神经再生的具体分子机制还需进一步研究。深入理解这些机制，有助于优化治疗方案，提高治疗效果。

NK细胞产品治疗阿尔茨海默病作为一种新兴的治疗策略，为AD患者带来了新的希望。其独特的免疫调节和神经保护作用为AD的治疗提供了新的思路。尽管目前面临诸多挑战，但随着对NK细胞生物学特性的深入了解、细胞治疗技术的不断发展以及临床研究的逐步推进，有望克服这些困难。未来，通过开展大规模、高质量的临床试验，明确NK细胞治疗AD的最佳方案；深入研究作用机制，优化NK细胞产品的设计和制备；加强安全性监测，确保治疗的长期安全性，NK细胞产品有望成为阿尔茨海默病治疗的重要手段，为改善AD患者的生活质量和预后做出贡献。

埃泽思生物公司

埃泽思生物（ Applied Cell）总部位于上海，专注于细胞治疗、再生医学等相关领域上游产品的研发与生产，公司产品在细胞与基因治疗、细胞样本存储，药物发现，科学研究等领域有广泛应用。

埃泽思生物免疫细胞产品

AC-1001032EX NK 细胞扩增培养基

NK细胞扩增培养基是一种专门设计用于体外扩增和培养自然杀伤(NK)细胞的无血清培养基。在使用过程中可以支持添加激活因子使用，该培养基经过优化，能够支持NK细胞的增殖和功能保持，适用于基础研究、药物筛选及免疫治疗相关研究。

产品优势

* 化学成分明确、无人和动物血清、无动物源成分

* 活化和扩增效率高

* 最终细胞扩增数量约5*10^9