上周五我们科普过乔宠教授团队针对生化妊娠的一个新发现，他们把生化妊娠归为种植失败，并认为这与子宫内膜关系比较大，并指出免疫可能是重要原因。

在那篇文章中，圈姐从文献搜索中得知，国外研究早就认定生化妊娠可能和“种子”关系并不大，内膜占重大诱因。

反复种植失败是试管中最让人沮丧的事情，什么原因主导了反复种植失败一直是学界热点话题。

北医三院生殖中心李蓉教授团队最近发表了一项研究，这可能帮我们锁定了凶手，赶紧跟着圈姐一起来看看吧！

01反复种植失败的关键

这篇文献是由北京大学第三医院李蓉课题组、潘恒课题组、于洋课题组和广西医科大学第一附属医院杨一华课题组合作在Life Medicine杂志发表的。

研究人员收集了全球6个数据库中209例女性子宫内膜样本的基因数据，其中92例反复种植失败和117例健康女性。

通过生物信息学分析，锁定了175个异常表达的基因，进一步找到了10个核心调控基因，这些基因和子宫内膜容受性、胚胎着床密切相关。

研究者用这些基因构建了一个预测工具，准确率可达77%，说明这些基因确实能反映反复种植失败的风险。

基因研究发现，反复种植失败患者子宫内膜里的免疫细胞“乱套”了，促炎因子减少（如TNF-α、IL-1β），抗炎因子反而增多（如OSM）。

同时某些免疫细胞（如M1型巨噬细胞、NK细胞）减少，另一些（如调节性T细胞）增多。

研究者重点研究了一个叫ENTPD3的基因，发现它在反复种植失败患者中明显升高。

试验显示，降低ENTPD3会导致子宫内膜细胞变形（上皮细胞变间充质细胞），同时促进炎症因子分泌，可能破坏子宫内膜环境，阻碍胚胎着床。

用通俗一点的大白话来解读就是，正常怀孕时，母体免疫系统会宽容胚胎，但反复种植失败患者的免疫细胞分工混乱，该抗炎的没抗炎，该促炎的没促炎，导致胚胎着床失败。

ENTPD3基因就像一个开关，一方面抑制抗炎因子（保护胚胎），一方面调控细胞形态变化（让内膜适合着床）。

反复种植失败患者中ENTPD3异常升高，可能同时破坏这两个功能。

这个研究通过检测这些关键基因或免疫指标，可以帮患者提前预测反复种植失败的风险，同时也可以针对免疫失调或ENTPD3通路开发药物，或许能够提高试管婴儿成功率。

02子宫内膜免疫改变多文献已证实

这不是第一篇认为内膜免疫是导致反复种植失败关键因素的文章，圈姐搜索文献平台高达431篇相关文献都有这样的观点。

其中有一篇文献比较典型，我们一起来看一下。

研究者获取了6名反复种植失败患者和3名健康女性的子宫内膜组织（年龄29-35岁）。

他们采用显微镜级别的单细胞测序技术，将子宫内膜细胞分离到单细胞水平，分析两种不同内膜的基因表达。

结果发现，反复植入失败患者子宫内膜中与着床相关的基因（如免疫调节、细胞黏附基因）显著异常。

另外一个重要发现是，在反复种植失败患者内膜中一种保护胚胎的免疫细胞（CD49a+CXCR4+NK细胞）数量减少。

子宫内膜细胞间的信号传递紊乱，以上所有因素都可能影响胚胎着床。

也就是说，反复种植失败患者的子宫内膜像信号混乱的WiFi，关键指令如让胚胎着床的分子信号无法正常传递。

保护胚胎的免疫卫士NK细胞减少，导致胚胎容易被排斥，从而导致种植失败。

这项研究首次在单细胞水平上“绘制了子宫内膜的故障地图”，帮助医生精准定位问题.

未来可能通过调节免疫细胞或修复信号通路，提高反复种植失败患者的怀孕成功率。

03胚胎因素也不能完全忽略

既然讲到了反复种植失败，胚胎与内膜的复杂互动与着床也有关系，对胚胎的检测只查染色体可能远远不够。

因为即便移植染色体正常的胚胎，依然有一半的几率不会着床。

除了内膜因素，胚胎的因素也是无法百分百排除的。

有研究纳入了102名患者的111个试管婴儿周期，共分析了412个第五天或第六天的囊胚。

研究者对囊胚采用了双测序策略，对每个囊胚同时进行DNA测序（检测染色体异常）和RNA测序（分析基因表达是否异常）。

也就是同时看书的内容对不对和基因说明书的表达情况，预测这个胚胎能不能在子宫成功扎根。

结果研究者发现，即便染色体正常，胚胎的基因说明书也有差异，比如第五天和第六天的胚胎基因表达不同。

这项技术用280个关键基因训练智能算法，能提前判断胚胎的着床潜力。

研究者用模型把胚胎分为三档，发现优质档着床成功率在88.6%，中等档成功率在50%，低档成功率20.8%。

研究者认为原因可能是胚胎的基因说明书写错了，或者子宫内膜没准备好。

所以你看，这虽然是一个着眼于胚胎的研究，但是也会把内膜放在很重要的位置上去谈。

这项技术能更精准挑选出“真正的好种子”，减少无效移植，让患者减少失败。

如果胚胎的问题彻底得到解决，那么解决反复种植失败的唯一问题就是内膜，也就是内膜的免疫状态。

04反复种植失败我们怎么应对

针对子宫内膜的免疫治疗，我找到一篇文献汇总了各种免疫治疗方案。

研究者认为激活自体外周血单核细胞（PBMCs）或富含血小板的血浆（PRP）的宫内授精后的子宫内膜免疫调节是有前途的治疗方案。

单核细胞免疫治疗

从患者血液中提取PBMCs，用特殊分离液在排卵期操作，用激素（hcg）激活细胞，模拟体内环境培养1-3天，增强其功能。

培养后的细胞通过导管直接注入子宫，帮助改善胚胎着床环境。

不同研究用量不一（100万到3000万不等），但研究发现即便少量（如100万）也能有效提升怀孕率。

宫腔输注PBMCs能调节子宫免疫环境，对多次移植失败患者有助孕效果，但最佳剂量仍需进一步研究。

富血小板血浆PRP注射

从患者自身血液中提取浓缩血小板液体，含有多种促进组织修复的生长因子，激活后会持续释放生长因子，刺激子宫内膜细胞增殖、血管生成，改善内膜厚度和血流。

这有助于内膜组织调节免疫反应，减轻炎症，为胚胎着床创造更友好的环境。

多项研究显示，PRP可增厚薄型子宫内膜，提高妊娠率，尤其对反复移植失败患者效果显著。

其他治疗方式

静脉注射免疫球蛋白也可以调节免疫平衡，部分研究显示能提高怀孕率，但不同医院结果差异较大。

粒细胞生长因子对原本内膜薄的患者有效，但对正常厚度内膜无效。

维生素E或西地那非可以扩张血管增加子宫血供，近年的高质量临床试验表明效果不稳定，仍需更多验证。

环孢素或他克莫司对Th1/Th2失衡的反复种植失败者可提高胚胎着床率和活产率，但需要精确控制剂量，避免抑制保护胚胎的Th1细胞因子（如IL-2）。

阿托西班部分非随机研究显示可提高妊娠率，但多数随机对照试验没有发现显著效果。

研究者认为可能对子宫过度收缩的反复种植失败患者有效，但需要更多高质量研究来验证。

如果您也在纠结反复种植失败到底是哪里错了，我想这篇文章应该能给您一个比较明确的答案，目前绝大部分研究都集中在子宫内膜的免疫上。

但是胚胎因素也并不能百分百完全排除，未来也许会有更精确评估胚胎质量及着床潜力的办法。

在目前这个现状下，我建议姐妹们可以暂时放弃对胚胎的关注，将失败重点的检查和治疗放在内膜的免疫上来，也许您就离成功不远了。

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参考文献

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Single-cell transcriptome profiling of the human endometrium of patients with recurrent implantation failure. Theranostics. 2022 Sep 6;12(15):6527-6547. doi: 10.7150/thno.74053.

Multi-omics PGT: re-evaluation of euploid blastocysts for implantation potential based on RNA sequencing. Hum Reprod. 2024 Dec 1;39(12):2861-2872. doi: 10.1093/humrep/deae237.

Endometrium Immunomodulation to Prevent Recurrent Implantation Failure in Assisted Reproductive Technology. Int J Mol Sci. 2022 Oct 24;23(21):12787. doi: 10.3390/ijms232112787.