编者按：糖尿病前期作为2型糖尿病（T2DM）的必经阶段，其全球患病率持续攀升。据国际糖尿病联盟（IDF）统计，2021年全球糖尿病前期人群已达5.41亿，中国更以1.48亿位居首位。这一阶段患者的心血管风险较正常人群升高30%。传统干预手段如生活方式调整仅能使31%~52%的患者逆转，而现有药物如二甲双胍、阿卡波糖等效果有限。近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的出现，为糖尿病前期管理带来了革命性突破。司美格鲁肽作为新型长效GLP-1RA，凭借其独特的作用机制和强大的减重效果，在多项大型临床试验中展现出对糖尿病前期患者的显著获益。本文中，北京大学第一医院吴红花教授将结合STEP 1、3、4研究及其事后分析数据，深入解析司美格鲁肽2.4 mg在糖尿病前期管理中的临床价值。

STEP 1、3、4事后分析的研究设计

STEP 1、3、4均是为期68周的随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的3期临床试验。在STEP 1和3中，参与者按2:1比例随机分配，分别接受每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽或安慰剂治疗，并配合生活方式干预（STEP 1）或强化行为疗法（IBT，STEP 3）。STEP 4稍有不同，参与者在试验全程接受生活方式干预，最初有20周的司美格鲁肽导入期，第16周达到2.4 mg维持剂量且第20周仍在接受该剂量的参与者，按2:1比例随机继续使用司美格鲁肽或换用安慰剂，直至第68周。

所有试验中，司美格鲁肽均采用初始剂量递增方案，从每周0.25 mg开始，每4周递增一次，直至第16周达到2.4 mg，安慰剂也进行相应的剂量递增匹配。

事后分析的主要目的是评估与安慰剂相比，接受司美格鲁肽2.4 mg治疗68周后，糖尿病前期参与者血糖正常化的比例是否更高，同时评估两组参与者葡萄糖代谢的变化情况。研究分析了从第0周（基线）到第68周（未进行洗脱期）的血糖状态[根据美国糖尿病协会（ADA）定义评估，包括正常血糖、糖尿病前期或2型糖尿病]、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）等指标的变化。

血糖正常化比例显著提升，逆转疾病进程

在STEP 1、3、4研究中，基线时患有糖尿病前期的参与者接受68周治疗后，司美格鲁肽组血糖正常化的比例显著高于安慰剂组（图1）。具体来说，STEP 1中，司美格鲁肽组为84.1%，安慰剂组为47.8%；STEP 3中，司美格鲁肽组为89.5%，安慰剂组为55.0%；STEP 4中，司美格鲁肽组为89.8%，安慰剂组为70.4%，差异均具有统计学意义（P均<0.0001）。从图1还可看出，在司美格鲁肽组中，基线时患有糖尿病前期的参与者第68周发展为2型糖尿病的比例极低，如STEP 1中司美格鲁肽组为0.5%，安慰剂组为3.0%（P=0.0045）。同时，基线时血糖正常的参与者，第68周时司美格鲁肽组发展为糖尿病前期的比例也明显低于安慰剂组。以STEP 1为例，司美格鲁肽组为2.9%，安慰剂组为10.9%（P<0.0001）。

图1. STEP 1（A）、STEP 3（B）和 STEP 4（C）中第0周和第68周的血糖状态比例变化

这一系列数据表明，司美格鲁肽在改善糖尿病前期患者的血糖状态方面效果显著，不仅能大幅提高血糖正常化的比例，还能有效降低发展为2型糖尿病的风险，同时减少血糖正常者向糖尿病前期转化的可能性。这对于糖尿病前期的疾病进展控制具有重要意义，为预防2型糖尿病的发生提供了新的有力手段。

体重变化与血糖正常化的奇妙关联

研究发现，体重减轻与血糖正常化之间存在明显关联（图2）。司美格鲁肽治疗组中，随着体重降幅的增加，基线时患有糖尿病前期且第68周血糖正常化的参与者比例逐渐上升。例如，在STEP 1和4中，体重降幅越大，该比例增加越明显。

图2. 在STEP 1（A）、STEP 3（B）和STEP 4（C）中，按减重幅度划分的第0周处于糖尿病前期且第68周血糖正常的患者比例

这一结果提示，司美格鲁肽可能通过促进体重减轻，进而改善血糖状态。体重减轻在糖尿病前期治疗中起着关键作用，司美格鲁肽在实现体重管理的同时，为血糖正常化提供了有力支持，这可能是其改善血糖代谢的重要机制之一，也为临床医生制定治疗方案提供了新的思路，即可通过关注体重变化来评估司美格鲁肽对血糖的影响。

葡萄糖代谢指标的显著改善

所有3项研究中，与安慰剂相比，司美格鲁肽治疗均显著降低HbA1c和FPG水平，并明显改善胰岛素抵抗（HOMA-IR）（图3）。这对于控制糖尿病前期进展、预防2型糖尿病的发生具有重要意义，也为临床医生提供了更有效的治疗选择，有助于改善患者的长期预后。

图3. 司美格鲁肽对第0周处于糖尿病前期参与者的糖代谢和体重的影响

安慰剂组的血糖改善现象剖析

值得注意的是，在各研究的安慰剂组中，也观察到血糖状态的改善。在STEP 1和3中，分别有48%和55%基线时处于糖尿病前期的患者在第68周血糖正常化；在STEP 4中，这一比例更是达到70.4%。

这可能部分归因于标准的预防性减重措施（如生活方式干预）和STEP 4安慰剂组中20周司美格鲁肽的导入期治疗。然而，司美格鲁肽组的血糖改善效果更显著，这表明司美格鲁肽在改善血糖状态方面具有额外优势，超越了标准治疗。

结论与启示

综合STEP 1、3、4研究的事后分析结果，司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下注射，作为标准生活方式干预或强化行为疗法的辅助手段，在改善糖尿病前期患者的血糖参数方面表现卓越，使患者血糖正常化的可能性显著增加。体重减轻与血糖正常化密切相关，且司美格鲁肽治疗带来的体重减轻在相同减重幅度下，比安慰剂更能促进血糖正常化。

这些发现进一步支持减重可能改变2型糖尿病病理生理过程的观点，同时也表明司美格鲁肽在糖尿病前期治疗中具有重要价值。不过，研究也存在一些局限性，如大多数分析为事后分析、研究环境与临床实践可能存在差异、无法明确体重减轻和GLP-1类似物的肠促胰岛素效应分别对血糖改善的贡献等。

尽管如此，本研究为临床医生在糖尿病前期的治疗决策方面提供了重要参考。未来，还需进一步研究来明确司美格鲁肽治疗反应的预测因素，探索其在不同临床场景的最佳应用方式，从而更好地为糖尿病前期患者提供精准治疗，降低2型糖尿病的发病风险，改善患者的健康状况和生活质量。

在面对糖尿病前期这一日益严重的公共卫生问题时，司美格鲁肽2.4 mg展现了令人期待的治疗潜力，有望成为糖尿病前期治疗领域的重要药物，为广大患者带来新希望。临床医生应密切关注相关研究进展，合理应用这一药物，为患者提供更优质的医疗服务。

参考文献：Perreault L, et al. Changes in Glucose Metabolism and Glycemic Status With Once-Weekly Subcutaneous Semaglutide 2.4 mg Among Participants With Prediabetes in the STEP Program. Diabetes Care. 2022 Oct 1; 45(10): 2396-2405.