小分子药物自20世纪以来一直是现代医学治疗的重要组成部分。它们在生产制造、运输储存、患者依从性、可用靶点范围、免疫原性等方面具有明显优势，不仅广泛应用于抗菌、抗癌、抗病毒等领域，还逐渐在精准医疗和靶向治疗方面展现出巨大的潜力。

本文基于摩熵咨询最新发布的《小分子化药白皮书（上）》研究报告中的部分内容，探讨了小分子药物的基本概念、特点、发展历程及药物分类。

小分子药物是具有单一明确有效成分、分子量在1000道尔顿以下的有机化合物。这类药物具有明确的生物活性和药理作用，能够特异性地与生物大分子（如蛋白质、核酸等）相互作用，从而调节生物体的生理功能，达到治疗疾病的目的。

小分子药物主要有以下特点：

1. 低分子量和细胞通透性：小分子药物的分子量通常小于1000道尔顿，易于穿透细胞膜，到达细胞内部的分子靶标，这是它们发挥治疗效果的关键特性。

2. 口服给药：小分子药物通常具有口服活性，这意味着它们可以通过口服方式给药，如药丸或胶囊，为患者提供了便捷的给药途径。

3. 工艺成熟：小分子药物是通过传统的有机化学技术合成的，这不仅保证了它们的可重复性和可控性，还允许对药物的化学结构进行精细调整，以优化其药理特性。生产成本较低，便于大规模制造。

4. 稳定性：小分子药物通常具有较高的化学稳定性，这使得它们能够在室温下长期储存，便于运输和分发。

5. 适用范围广泛：小分子药物广泛应用于抗菌、抗病毒、抗癌、抗炎等多个治疗领域。

图片来源：摩熵咨询《小分子化药白皮书（上）》

小分子药物的发展历史可分为化合物时代、分子生物学时代、靶向药物时代三个阶段，具体来说：

1. 化合物时代（1860s-1960s）：随着生理学和化学工业的兴起，药物开发主要是依靠经验从植物中提取或利用化学手段合成，药物通常有明确的结构和治疗效果。典型代表是青霉素（盘尼西林）。

2. 分子生物学时代（1960s-1990s）：随着分子生物学和细胞生物学的兴起，科学家们开始深入理解疾病的本质和机理，药物通常有明确的结构和作用机制，可针对病因寻找新药。典型代表是诺氟沙星等一系列抗炎药、降压药等。

3. 靶向药物时代（21世纪）：随着生命科学研究深入到基因层面，人们可以根据明确的分子生物学机理，针对疾病人群所携带的基因突变（靶点）而筛选开发药物。例如激酶类抑制剂、表观遗传类抑制剂等，典型代表是伊马替尼。

目前，已上市的小分子靶向药可分三类：激酶抑制剂、表观遗传抑制剂和蛋白酶体类抑制剂。

1. 激酶类抑制剂：蛋白激酶的失调与癌症、自身免疫性疾病等具有极大的相关性，是最为广泛的疾病治疗靶点，占据已上市的小分子创新药物的80%。包括受体酪氨酸激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/色氨酸激酶抑制剂三个类别。比如常见的EGFR-TKIs、VERFR抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、CDK4/6抑制剂。

2. 表观遗传抑制剂：表观遗传学是研究在不改变基因核苷酸序列的情况下基因表达的遗传变化，受到各种化学修饰酶和识别蛋白的严格调控。主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等。代表药物有地西他滨、西达本胺、恩西地平、他泽司他等。

3. 蛋白酶体类抑制剂（PI）：蛋白酶体是一种多催化酶复合物，负责人类细胞中超过80%的蛋白质降解（垃圾处理站），PI能够使垃圾处理站停止工作，肿瘤细胞无法进行正常的代谢，逐步死亡。目前在国内上市的PI有三种，即硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米。

近年小分子新药研发中还有两个特殊的小分子类型：分子胶和蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）。

1. 分子胶（Molecular Glue）：是一类能够通过靶向蛋白质相互作用的小分子化合物。与传统药物不同，分子胶并不直接与靶蛋白的活性位点结合，而是通过诱导不同蛋白质之间的相互作用来调节其功能和稳定性。从广义上来说，那些能够将两个蛋白质相互黏附在一起的小分子都可以被理解为分子胶 。它能够靶向那些传统药物无法接触的“不可成药靶点”。

2. PROTAC：由三部分组成，一个与E3连接酶结合的配体，用于引导蛋白降解；一个与靶蛋白结合的配体，用于引导小分子的靶向定位；以及一个负责嵌合两个配体的连接子。PROTAC不需要与靶蛋白特异性结合，只需要捕获靶蛋白形成E3连接酶-Protac-靶蛋白三元复合物就可以进行靶蛋白降解，因此能够对很多“不可成药”蛋白发挥作用。

小分子药物在医学治疗中的重要性不可忽视。从传统的化合物时代到如今的靶向药物时代，小分子药物的研发与应用经历了深刻的变革。它们不仅在治疗常见疾病如癌症和感染性疾病方面发挥了巨大作用，还在精准医疗和新型治疗策略中展现出越来越大的潜力。随着科学的不断进步，小分子药物将带来更多的治疗机会和健康福祉。

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