卒中是全球范围内导致残疾的主要原因之一，其核心病理基础是神经元损伤和神经系统功能障碍。因此，梗死周围区域的神经发生对脑修复和认知恢复至关重要。

最近的研究表明，免疫反应可以影响脑组织的功能性和结构性修复过程，包括新生神经元的迁移、突触重建、轴突萌芽、再髓鞘化及神经血管单元的重构。阐明卒中诱导的内源性神经发生机制，可以推动新型治疗策略的开发，帮助改善卒中恢复期的神经功能。

重庆医科大学附属第一医院/天津医科大学周洁、Liu Qiang、余鹰研究团队讨论了第2组先天淋巴细胞（ILC2）在卒中后神经修复过程中发挥的作用。

研究发现，脑内浸润的ILC2可以促进卒中后的神经发生。从机制上说，脑ILC2通过分泌双调蛋白（Areg）增强神经干细胞和祖细胞（NSPC）的增殖，从而促进卒中后的神经发生和神经元恢复。

过继转移ILC2，或进行Areg给药，可以显著改善小鼠卒中后的神经功能恢复。

研究发表在《神经元》杂志上。

ILC2主要存在于肺、肠道、皮肤和脂肪等黏膜屏障部位，通过表达针对特定细胞因子、神经递质和代谢物的受体，迅速响应组织来源的信号，在不同组织中参与免疫调节。越来越多的研究表明，ILC2在神经-免疫相互作用中发挥重要作用，可能有助于减轻卒中急性期的神经炎症和促进卒中后的神经修复。

研究人员首先探究了缺血性卒中后的脑ILC2动力学。在卒中小鼠模型中，脑ILC2数量在卒中急性期下降，随后在恢复期逐渐回升，在脑损伤核心区域可以观察到ILC2聚集，尤其靠近神经干细胞和祖细胞。人类卒中患者中也观察到类似现象。

卒中患者脑ILC2水平变化

这些聚集在NSPC周围的ILC2对神经元功能恢复做出了相当大的贡献。ILC2缺陷小鼠卒中后脑组织损伤更加严重，感觉运动、认知和学习能力恢复都更差，基因富集分析显示，轴突发育和发生、认知、学习、突触功能等基因表达下调，从长期来看，因为神经营养因子下调和神经毒性因子上调，神经功能的恢复也不容乐观。

NSPC的增殖也受到ILC2缺陷的影响。与对照组小鼠相比，ILC2缺陷小鼠的神经干细胞、神经祖细胞和神经母细胞数量减少，NSPC增殖减少。神经发育动态分析显示，ILC2缺陷可能影响了神经干细胞向神经母细胞和神经元的分化。

对于ILC2缺陷小鼠来说，回输ILC2可以显著增加神经干细胞、神经祖细胞和神经母细胞的数量，增强NSPC的增殖能力，促进神经母细胞向脑损伤区域迁移，这些增殖的神经母细胞最终可以分化为新生神经元，参与卒中后的神经修复。

ILC2促进NSPC增殖

为了明确ILC2来源的哪些因子促进了神经发生，研究人员在NSPC培养体系中分别添加IL-5、IL-13和Areg蛋白，发现只有Areg显著促进了神经球的增殖和扩张。这一作用是通过Areg受体EGFR实现的。

在卒中模型小鼠中，恢复期进行Areg注射可以显著改善小鼠的神经和运动功能，神经前体细胞和神经母细胞比例增加。

总的来说，研究证明来源于ILC2的Areg可以在卒中恢复期促进小鼠神经发生和功能修复，为应对脑损伤诱导的神经受损提供了新的可能。同时，也有研究证明自然杀伤细胞会加重卒中后的急性损伤，关于免疫细胞与卒中后神经发生的潜在互作机制还有待更多探索。

参考文献：

Liu G, Huang H, Wang Y, et al. ILC2 instructs neural stem and progenitor cells to potentiate neurorepair after stroke. Neuron. Published online April 8, 2025. doi:10.1016/j.neuron.2025.03.014

本文作者丨王雪宁