从美国FDA巨震引发监管危机，到特朗普政府削减公共卫生拨款遭到学者集体抗议，再到不知何时会掉落的达摩克利斯之剑——药品关税，股市的曲线变化赶不上新政推出的速度。

4月10日，FDA再次宣布一项重大决策，将逐步取消对单克隆抗体疗法及其他药物动物实验的强制要求，转而采用“更有效且更具人体相关性”的新方法。

关于“替代动物实验”的改革并非一件新鲜事。

2022年9月，美国国会通过的《FDA现代化法案2.0》法案就取消了动物实验的强制令，但并未制定正式计划。后续是该项条文未能激起太多波澜。

如果说上述法案如同水滴入海，那么，本次公告在字里行间，都彰显了FDA改革的决心。

FDA特别强调，基于人工智能的毒性计算模型可作为动物实验的替代方案。药企还可采用FDA定义的"人体实验室模型"，包括类器官、器官芯片系统等人体器官模拟技术。FDA也将参考现有真实世界安全性和有效性数据（包括来自其他国家的数据）来评估药物。

尽管未给出取消动物实验要求的具体时间表，但FDA明确指出新规将“立即生效”。

正如国内首家从事“类器官+AI“赋能创新药研发的公司希格生科创始人兼CEO张海生博士所说，“不同于上次，如今不仅雷声已至，而且雨也正在落下”。

图源：FDA官网

在制药界，关于动物实验有效性的争论已持续十余年。支持取消动物实验的人认为，动物实验违背伦理，且毒理学研究结果未必适用于人体临床实验；反对者则表示，暂无技术可以立即取代动物实验，全面淘汰动物实验的进程或将远超预期。

早在1959年，英国动物学家William Rusell和微生物学家Rex Burch就曾提出动物实验的“3R原则”（替代、减少、优化），目的是努力做到不用动物做测试，或者用最少的动物做出最好的实验效果，后也成为替代动物实验的核心理念。

20世纪80年代起，替代方法开始在局部毒性测试（如化妆品）中应用，例如利用离体皮肤或细胞模型替代动物实验。当前，在化妆品领域和部分医药领域，已经可以实现应用动物替代方法进行实验。

2017年，FDA首次将器官芯片数据用于新药申请。2022年8月，FDA批准了全球首个完全基于类器官/器官芯片研究获得临床前数据的新药（NCT04658472）进入临床试验。这是FDA首次批准完全依赖非动物实验数据的新药进入临床试验，也是替代动物实验技术发展的重要里程碑。

法案部分的重要改革是2022年9月，美国国会通过的《FDA现代化法案2.0》，其修订1938年法案以允许临床前药物测试采用“非动物或基于人类生物学的测试方法”，如细胞分析、微生理系统、生物打印或计算机模型。

2024年2月推出的《FDA现代化法案3.0》，旨在推动FDA落实前法案，但该法案尚未通过，已于2025年1月在参议院重新提交。

此次新规的公布，在FDA官员看来，是公共卫生与伦理的双赢。通过整合AI计算模型、人体类器官实验室测试及真实世界数据，能够快速且可靠地为患者提供更安全的疗法，同时还能降低研发成本和药价。

这一政策可能利好开发类器官和器官芯片模型的生物技术初创企业。例如，已完成近2.2亿元的融资及项目资助希格生科，正通过“类器官+AI”的药物研发模式探索新药管线。

张海生相信，替代动物实验将加强患者的安全性。“可以用更精准的人体模型取代低效的替代指标，从而更早、更安全地获取清晰信号。”

而将单抗作为初期试点产品，在张海生看来，也是FDA想要推动这项新规落地的佐证。“在临床前安全性测试中，单抗由于动物的免疫原性与人体差别甚大，在减少动物使用方面潜力更大，小分子或是其他机制的药物更需要系统性的毒理实验。”

此外，动物模型成本高昂。据公开资料，开发一种单抗的成本约为6.5亿-7.5亿美元，耗时长达9年，期间通常会使用144只非人灵长类动物，每只成本高达5万美元。

在FDA的计划中，未来一年内将启动试点项目，在严格监管下允许部分单抗开发采用以非动物测试为主的策略，试点结果将为分阶段推进的全面政策更新提供依据。

出于对新规的回应，消息公布当天，传统实验室服务公司股价大跌。

为制药行业提供动物测试服务的查尔斯河实验室（Charles River），股价收盘时暴跌28%。国内自建猴厂布局的CRO公司也都有不同程度的下跌，昭衍新药A股盘中跌停，港股最低跌逾18%。

与此同时，AI制药概念股集体上涨。

在计算毒理模型和药物模拟领域拥有技术优势的Certara涨幅达26%；专注于AI驱动的药物发现和虚拟临床试验的薛定谔公司上涨22%；贝瑞基因A股10.01%涨停；晶泰科技港股上涨超7%；成都先导上涨近6%。

AI技术可指数级加速化合物筛选，类器官则可通过高精度毒性预测降低失败风险。因而在新规之前，就已有很多大药企加大了对AI驱动药物发现和类器官模型的投入。

例如，Certara通过深度学习和大数据分析显著缩短化合物筛选周期；赛诺菲的补体C1s抗体通过器官芯片数据直接获批临床试验，节省了约200万美元的灵长类动物实验费用，研发周期缩短1.5年。查尔斯河实验室支持减少动物实验，并已投资虚拟对照组和AI技术合作项目。

在器官模型研究中，绝大多数重要器官都建立了类器官模型，这些类器官的建立能够让在体外模拟人体发育过程，也能加速再生过程研究。张海生介绍，“类器官已被广泛地应用于模拟人类疾病，在化合物筛选、毒性预测（例如心脏毒性的临床前预测）和器官模型构建方面有很大贡献。”

传统2D细胞培养无法完全模拟体内复杂的生理环境，动物模型则存在种属差异，导致实验结果与人体实际反应存在偏差。由于类器官是由干细胞或从病人身上提取的肿瘤组织，在特定的3D体外微环境下自组织发育而成，因而更接近生理细胞组成和行为、具有更稳定以及更接近人体基因组的特征。

张海生用传统实验中心脏毒性临床前预测的金标准hERG（一种检测2D细胞的钾离子通道水平用于标准药物可能得心脏毒性）和心脏类器官测试药物安全性进行对比，阐述了类器官的优势。

“由于临床准确性不高，hERG指标对于后续临床的指导作用一直有所争议。我们在对收集了120多个FDA批准上市的或者完成II期临床的药物的真实的病人的心脏毒性数据，与披露的hERG数据进行对比，发现系统模型与临床数据之间的准确率大概只有40%。”张海生补充说。

随后，希格生科通过具有心房心室结构且规律跳动的的心脏3D类器官模型，对这些药物进行盲测，并且结合AI imaging的机器学习（通过心脏类器官跳动的影像学从而虚拟输出心电图信号）将准确率提高到了近85%。

值得注意的是，这些心脏类器官一次性可以通量到600个以上，大大提高了预测真实心脏毒性的准确性以及可及性。即便是使用价格昂贵的猴，其对于心脏毒性预测的准确性也在60%左右，这就为心脏类器官去系统性的预测评价心脏毒性替代传统的细胞以及动物实验提供了可能。

这一突破对于药物临床前的心脏毒性，特别是非肿瘤药的临床前心脏毒性的筛选尤为重要，可以排除hERG产生的假阳性或者假阴性。张海生相信，“经过大量的实时对比验证，将来类器官可以成为可靠的临床前模型，至少部分替代动物对新药和生物类似物进行药效和安评的试验”。

类器官和AI技术切实带来效率提升的案例之一，是希格生科基于类器官+AI平台开发的全球首款针对弥漫性胃癌靶向药SIGX1094的IND获批周期，成功缩短约50%。

该产品与晶泰科技深度合作通过AI将候选分子筛选量级从百万级压缩至几十个，并叠加了根据真实世界的癌症基因组数据建立的最接近病人的类器官模型，不仅加速了药效评价的时间，更重要的使筛选出的药物更接近人体的真实反应。

2024年6月，SIGX1094获得美国FDA的IND许可，成为全球首款通过类器官+AI技术获批进入临床的靶向药。3个月后，SIGX1094的临床试验申请得到NMPA批准，比原计划提前三周，随后，其又获得了美国FDA孤儿药资格认定和快速通道（Fast Track Designation）认定。

目前，该药物在北京大学肿瘤医院开展I期临床试验，在临床剂量爬坡试验中在很低的剂量中显现了初步药效，预计明年进入II期临床。

可喜的是，类器官技术本身也进展迅速，包括类器官的3D生物打印、类器官芯片的建立、类器官单细胞多组学分析及全基因组关联研究等，为在多器官水平上探索新药的药效和安评提供了新的可能性。

尽管近些年来，类器官研究取得了巨大进展，但并不意味着类器官可以马上替代动物实验，其仍面临不少的不足和缺陷。比如异质性，再比如其缺乏血管化结构、缺乏免疫细胞、器官系统化程度低等问题。

研发组织Pistoia Alliance于2024年7月对350名生命科学从业者的调研显示，尽管《FDA现代化法案2.0》已通过，仍有60%受访者因担忧合规性对采用替代方法犹豫不决。此外，77%受访者表示未在研发中使用细胞培养、类器官等非动物模型。

2017年发布的一份详细案例研究也提供了类似视角。礼来、基因泰克、MedImmune和罗氏等药企的毒理学家指出，动物实验曾阻止多款危险药物进入临床，并发现猴子实验中未预测到的安全问题。

该研究认为，类器官的转化价值尚不明确，且单一器官模型可能因脱离生物系统整体性而产生确认偏倚。

张海生对上述研究的结论表示认同，“目前的类器官技术还无法做到完全取代动物实验，尤其是系统性的长期毒性预测方面仍存不足，需结合传统动物数据验证。”

但他也表示，在初步的毒理实验或是部分预毒理实验中，类器官技术已经可以实现较好的替代。

张海生更愿意用“完善”这个词描述现阶段“类器官+AI技术”与动物实验的关系。对于AI制药在业界仍存争议这个点，他解释道：“AI的算法需要大量数据投喂，说话这件事是在日常生活中反复发生的，大语言模型可以接受海量数据不断迭代。但AI制药的数据相对有限，所以发展相对没有大语言模型那么快。”

当今的科研领域中，AI与大数据比过往任何时期都更加重要，但任何技术的发展都是希望以更优更快的方式为患者带来救治疗法。

“效率是第一位的，不能光有炫酷的技巧，关键是要落地。”张海生表示，希格生科在进行新药研发的过程中，也在积极用类器官技术赋能其他药企。“去年开设了这项业务，目前已经有300万元的营收了。”

减少不必要的动物实验可以显著增加研发效率，然而单纯从研发费用上讲，进入开发阶段的动物实验研究，只是整个药品开发过程中比较小的一部分。技术发展带来的营收或者成本降低都是附加成果，张海生认为，类器官技术初期的投入是很大的，但创新需要部分人先买单，才能推动后续人群广泛受益。

“新能源汽车跟燃油车就是同样的道理。”张海生举了个例子，“特斯拉在最初推出时价格非常高，但随着市场对创新的买单，公司会有更多能力推出价格更低、更具有普适性的产品。新能源替代燃油车不是一蹴而就的，但没有人否定这是个趋势。”

上述例子同样适用于监管。“监管相对具有滞后性，第一家类器官药企提供的数据，药监可能需要反复斟酌，但到了第11家或者第21家时，也许就会直接认可了”。

作为全球制药监管的风向标，FDA新规的推出势必会影响其他药监机构的审评操作。张海生表示，其实中国的药监机构也在积极推进类器官的推进。

目前，希格生科与北大、清华、大连化物所等高校科研机构，以及中检院和药监部门正在积极推进类器官技术的行业标准的沟通制定，以期推进类器官和器官芯片技术的进展。

与此同时，也有很多声音质疑此次新规是否能真正落地。有