在APASL2023，研究人员介绍了由美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）研发的新型乙肝病毒（HBV）衣壳组装调节剂ALG-000184的临床前抗病毒、药理学和毒理学特征。

乙肝在研新药ALG-000184，临床前动物实验数据，在APASL2023公布

ALG-000184是ALG-001075的前药，是一种新型E类衣壳组装调节剂（CAM-E）。ALG-000184，它已在对慢性乙肝受试者（CHB）临床试验中表现出最佳的调降HBVDNA和RNA水平作用。研究人员表示，ALG-000184仅在给药28天后就降低了一部分受试者的乙肝表面抗原（HBsAg）水平。

在2023年亚肝会上，研究人员描述了ALG-000184/ALG-001075的临床前特征，包括抗病毒活性、药理学和毒理学评估结果。使用HepG2.117细胞和原代人类肝细胞（PHH）测量了基于细胞的抗病毒活性，并在AAV-HBV感染试验小鼠模型中确定体内活性。

在多个临床前物种中，评估了PO（口服）给药的药代动力学（PK）参数。在大鼠（4周、13周和26周）与狗（4周、13周和39周）中进行了ALG-000184的重复剂量毒理学研究，并在大鼠和兔子中进行了胚胎胎儿发育研究，在大鼠中进行了生育能力研究。

ALG-001075的基于细胞的抗病毒活性方面：ALG-001075与ALG-000184能够有效地减少HepG2.117细胞中的HBVDNA，EC50值分别为 0.63 和1.45 nM，在最高浓度测试下未引起细胞毒性。对比其他E类的衣壳组装调节剂，例如，（JNJ-632，AB-423）或A类衣壳组装调节剂（GLS-4，RO7049389）化合物，ALG-001075的活性至少高出20倍。

在PHH中，ALG-001075减少了HBVDNA、HBVRNA、HBsAg和HBeAg，这表明ALG-001075同时参与了衣壳组装调节剂的初级（包裹pgRNA）和次级（cccDNA形成）作用机制。

在AAV-HBV小鼠模型的体内抗病毒活性方面：观察到血浆HBVDNA水平下降呈剂量依赖性，当ALG-001075以 15 mg/kg BID的剂量连续给药56天时，血浆HBVDNA最大减少量为 >5 log 10 IU/mL，有几只动物达到定量的极限等。

物理化学和DMPK特性方面：ALG-000184表现出优异的物理化学特性，具有较高水溶性，良好的口服生物利用度，并在迄今为止研究的所有物种中能够有效地转化为ALG-001075。在口服ALG-000184水溶液后，达到ALG-001075的暴露量高，并有肝脏分布（未感染的小鼠为3-4倍，HBV-AAV小鼠≥57倍）。

毒理学评估方面：在大鼠和狗身上，ALG-000184都具有良好的安全性与可监测和可逆的效果，并在安全药理学研究中没有遗传毒性潜力，也没有中枢神经系统或心血管的不良影响。重复剂量研究中，ALG-000184通常耐受性良好。

多次临床有效血浆暴露中，在肾脏（大鼠与狗）和狗的全身炎症（反应性组织细胞增生）中注意到组织病理学结果，其中CHB的HBVDNA被明显抑制。在所研究的毒理学剂量范围内，ALG-001075的血浆暴露量呈高线性增长，这为临床剂量提供了一个重要的暴露幅度。直到测试的最高剂量为止，ALG-000184对大鼠或兔子的胚胎发育或雄性或雌性大鼠的生育能力无影响。

研究结论：ALG-001075在基于细胞的试验和AAV-HBV小鼠模型中都表现出强大抗病毒活性。ALG-001075，同时参与了PHH中CAMs的初级（pgRNA的包裹）和次级（cccDNA的形成）MoA。ALG-000184具有良好的物理化学和DMPK特性。基于ALG-001075在体外和体内强大抗病毒活性，ALG-001075的高预测人类Ctrough水平和临床前物种中的良好安全性，ALG-000184目前正在推进至对慢乙肝受试者的第1期临床试验。

小番健康结语：除了昨天介绍了Aligos公司研发的PD-L1小分子抑制剂尚在临床前外，ALG-000184目前已经进入1期临床试验后半段，作为E类的衣壳组装调节剂，它在单药调降HBsAg水平方向的最新数据，也已发表在本届亚肝会。同时，这也是目前为止开发HBV衣壳组装调节剂并在临床概念验证中，取得的较为积极的验证相关机制数据。