“ 朋友的邻居，32岁，不抽烟也不肥胖，前几日晚上突发心梗，120送医院抢救才保住命。朋友及邻居家人都不能理解，平素健康的年轻人为何突发心脏病呢？难道心梗是随机发生的吗？其实不然，元凶就藏在化验单上，而多种新药可让风险降低90%以上。”

“如果你走进冠心病监护室，看到一个40岁的心梗患者，你需要知道他的脂蛋白a水平，这通常是年轻人或健康人心脏病发作背后的隐藏原因。”

在血脂检测项目中，有一个指标开始变得越来越常见，那就是脂蛋白a，它也被认为是心血管健康的“沉默杀手”。近年来的研究表明，当血液中脂蛋白a水平升高时，会沉积于血管壁，显著增加动脉粥样硬化、心肌梗死和中风的风险。

尤其对于早发心血管疾病、家族史阳性、常规降脂治疗效果不佳以及那些LDL-C控制达标但仍发生心梗等心血管事件者而言，脂蛋白a更可能是“罪魁祸首”。

脂蛋白a比胆固醇更难控制，70%到90%由遗传决定。不仅健康饮食（低脂、高纤维）、规律运动和戒烟等生活方式干预对降低脂蛋白a有限，传统降脂药物（如他汀）对其也无效。

在新一代降脂药中，依洛尤单抗、阿利西尤单抗等PCSK9抑制剂可降低脂蛋白a约20%-30%，国产新型PCSK9抑制剂瑞卡昔单抗对脂蛋白a的降幅稍优，可降低32%。尽管如此，全球仍有约20%人群存在脂蛋白a升高，但目前全球范围内尚无专门靶向脂蛋白a的药物获批上市。

目前已有超过10款脂蛋白a靶向药物处于临床研究阶段。这些靶向新药各有何特点？其中哪几种药物处于领跑阶段，预计未来1-3年内上市呢？

目前脂蛋白a靶向新药研发技术路线主要集中在两个方向：反义寡核苷酸（ASO）药物和小干扰RNA（siRNA）药物。一般而言，ASO药物稳定性强，但半衰期短。siRNA药物更长效，且效力更强。

脂蛋白a颗粒含有与载脂蛋白a共价结合的载脂蛋白B。ASO药物直接靶向结合并切割肝脏中编码载脂蛋白a的LPA基因mRNA，抑制肝细胞中载脂蛋白a的产生，进而抑制脂蛋白a的合成。siRNA药物通过靶向降解LPA基因mRNA，直接抑制脂蛋白a的合成。

Pelacarsen（诺华/Ionis合作开发）：ASO药物，2期试验显示，脂蛋白a超过150 nmol/L（60 mg/dL）的心血管疾病患者，每周皮下注射一次20毫克pelacarsen，半年时脂蛋白a降幅达80%（相对于安慰剂降低74%）。无重大副作用，最常见不良事件是肌痛或关节痛或注射后全身不适，27%报告有注射部位反应，13%出现尿路感染。

Olpasiran（安进）：siRNA药物。2025年2月发表的2期数据显示，脂蛋白a高于150 nmol/L的患者，每半年皮下注射一次225 mg的olpasiran，9个月时的脂蛋白a降幅高达101%（相对于安慰剂），近1年时降幅为86%。当选择每季度注射一次时，近1年时降幅仍超过100%。无重大副作用，最常见不良事件是注射部位的疼痛。

Lepodisiran（礼来）：siRNA药物，2025年3月发表的中期试验显示，那些血清中脂蛋白a浓度高于175 nmol/L（70 mg/dL）的患者，每半年皮下注射一次400毫克lepodisiran，6个月时脂蛋白a降低了94%，12个月时仍就比未注射时降低了89%。无重大副作用，仅有12%的患者出现注射部位的红肿、疼痛。Lepodisiran的3期试验正在进行以验证心血管获益。

Zerlasiran（Silence Therapeutics）：siRNA药物。2024年12月发表的中期试验显示，脂蛋白a超过125 nmol/L的心血管疾病患者，每半年皮下注射一次450毫克的zerlasiran（共注射2次，每次分2个部位分次给药），9个月时脂蛋白a降低86%，近1年时降低83%，15个月时降低77%，最大中位百分比降低97%。无无重大副作用，但轻中度药物相关不良反应率比安慰剂组高出超60%，头痛、肌痛、鼻咽炎与乏力更为多见。

在这几种药物，pelacarsen有望领先上市。Pelacarsen已在中国获得“突破性治疗药物”认定，其3期临床试验数据预计2025年公布。

Muvalaplin（礼来）：唯一进入临床试验的口服小分子脂蛋白a抑制剂，破坏载脂蛋白B与载脂蛋白a结合。2025年1月发表的2期试验显示，脂蛋白a水平超过175 nmol/L的患者，每天口服240毫克，持续12周时脂蛋白a降幅达到86%。无重大副作用，肝功能无影响。

恒瑞医药HRS-5346：口服小分子脂蛋白a抑制剂，与默沙东达成全球授权协议，目前处于II期临床阶段。

石药集团YS2302018：与阿斯利康合作的临床前小分子药物，计划开发为口服疗法。

脂蛋白a靶向新药包括：ASO药物、siRNA药物以及口服小分子药物。相比之下，siRNA对脂蛋白a的降幅最大，且一次治疗效果最为持久。而口服小分子药物则免除了皮下注射的痛苦。但最早获批上市的更可能是ASO药物pelacarsen。

对于早发心血管疾病、家族史阳性、常规降脂治疗效果不佳以及哪些LDL-C控制达标仍发生心梗等心血管事件者，建议检测脂蛋白a。

如脂蛋白a轻中度升高（50-150mg/dL），优先使用PCSK9抑制剂+生活方式干预。若脂蛋白a超过180mg/dL且有心梗史，建议参加上述靶向新药的临床试验。

最后需要说明的是，降低脂蛋白a是否会减少心梗等心血管事件的发生？脂蛋白a是否与LDL-C一样越低越好？目前临床上一直还存在着争议。

超过一半的成年人血脂项目中有一项指标异常，而一半的患者服用药物后这项指标仍就处于高值，这就是甘油三酯。最新上市的药物即将改变这一现状，且只需每月治疗一次。更多内容，可点击下列文章：

降甘油三酯，新上市olezarsen只需每月1次，plozasiran更是1季度1次

参考文献

NEJM. 2025 Mar

JAMA. 2025 Jan

JAMA. 2024 Dec

NEJM. 2022 Nov

JACC. 2022 Mar

NEJM. 2020 Jan

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